复旦大学附属华山医院心内科 李 勇 教授 大量的循证医学证据证实，ACE抑制剂治疗能改善急性心肌梗死以及心肌梗死后心功能障碍或心力衰竭患者的长期预后，减少死亡，延缓心力衰竭的进展。2000年公布的HOPE研究和2003年的EUROPA研究显示，无论对于高危还是低危的冠心病心肌缺血患者，ACE抑制剂治疗均能显著降低临床终点事件（心肌梗死，脑卒中、心源性死亡），从而显著改善冠心病患者的预后。而2004年11月公布的PEACE研究却未显示出预期的ACE抑制剂对冠心病患者的额外益处。本文复习HOPE、EUROPA、ACTION及PEACE等临床试验及近5年来冠心病心绞痛治疗指南的衍变，以期为临床工作者的医学实践提供裨益。 一、 HOPE研究证实：对所有冠心病高危患者，ACE抑制剂治疗均能有效降低心血管发病率和死亡率 2000年发表的HOPE研究证实，具有高组织亲和力的ACE抑制剂雷米普利可使患者的主要终点事件发生率显著下降22%（P<0.001，）（图1 对广泛高危患者，在现行治疗基础上使用ACEI显著降低心血管事件），其中心肌梗死减少20%，脑卒中减少32%，心源性死亡减少26%，且所有原因死亡减少16%。对二级终点（CABG/PTCA、新发糖尿病以及糖尿病的并发症、心力衰竭、心绞痛恶化）也有显著降低作用。雷米普利对高危冠心病患者长期预后的有益作用并非完全来源于血压的降低。 MICRO-HOPE是HOPE试验的一个亚组研究，入选近3500例2型糖尿病患者，结果证实ACE抑制剂雷米普利同样显著地降低了2型糖尿病患者中心肌梗死、脑卒中、心源性死亡及临床显性肾病的发生率。 HOPE研究结果表明：1. ACE抑制剂对于减少高危冠心病患者主要心血管事件发生及新发糖尿病有显著益处；2.ACE抑制剂对左心室功能正常的患者有明确疗效；3. ACE抑制剂降低冠心病患者死亡率/病残率的作用独立于其降压作用之外。 HOPE研究结果公布后，2001年AHA/ACC冠心病二级预防指南据此提出：建议ACEI用于所有心梗后患者，对于所有冠心病或外周血管疾病患者可考虑使用。 由于2000年~2002年间HOPE研究的一些亚组分析结果相继公布，在2002年ACC/AHA在慢性稳定型心绞痛治疗指南的更新版中将ACE抑制剂的地位大大提高，同时建议将其临床应用范围进一步扩展：建议所有冠心病患者（伴糖尿病或左室功能不全）应接受ACE抑制剂治疗（I类推荐，证据水平为A类），从而将ACE抑制剂在冠心病的适应证由心肌梗死后患者扩展到所有高危冠心病患者。并建议所有的动脉粥样硬化患者接受ACE抑制剂治疗（IIa类推荐，证据水平为B类）。 二、EUROPA研究证实：对所有冠心病低危患者，ACE抑制剂均可显著降低主要心血管事件 2003年公布的EUROPA研究，在12 218例稳定的冠心病患者中证实了另外一种高度组织亲和力的ACE抑制剂培哚普利能显著降低冠心病低危患者的主要心血管事件达20% (P=0.0003，)（图2 EUROPA:ACEI显著降低主要心血管事件（心血管死亡、心梗或心脏骤停）），并且这种对长期预后的改善是在已经接受了抗血小板药物、β受体阻滞剂和他汀类药物治疗基础上获得的。 EUROPA研究中预先设定的亚组分析进一步表明，ACE抑制剂培哚普利的疗效在各预先设定的亚组中结果相一致，并不受包括年龄，性别，既往是否发生过心梗，是否进行过CABG/PCI，是否合并外周血管疾病或卒中、高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症，是否使用降脂药、β受体阻滞剂等因素影响。 EUROPA研究再次证实，ACE抑制剂治疗低危冠心病患者能显著降低死亡率与病残率的作用是独立于降压之外的。 HOPE及EUROPA研究的结果表明，ACE抑制剂对所有高危和低危的冠心病患者均能提供临床转归的改善，而且ACE抑制剂治疗冠心病患者的临床获益不受基础治疗药物的影响。 三、ACTION研究证实：长效钙拮抗剂（CCB）用于冠心病的长期治疗是安全的，但并不能减少低危冠心病患者的心血管事件 2004年8月31日公布的ACTION试验采用随机、双盲、安慰剂、平行对照设计，结果发现长效CCB硝苯地平控释片治疗对低危冠心病患者的总死亡率、主要疗效终点、主要安全终点均无显著作用。 （图3 ACTION研究：硝苯地平控释片未能降低主要疗效终点发生率）进一步分析临床事件发现，与安慰剂比较，硝苯地平控释片对患者的总死亡率、心源性死亡、非心源性死亡和心梗的疗效相同。 对各种临床终点组分的分析显示硝苯地平控释片对于心肌梗死、致残性脑卒中均无疗效，唯一达到显著减少的是新发心力衰竭的发生率。由于新发心力衰竭只是研究的二级终点的一个组分，而不是预先设定的终点，故其临床意义还很难断定。有趣的是，ACTION研究的结果显示，在对心血管操作需要的影响上，硝苯地平控释片降低了患者对冠脉造影及CABG的需要，但却不能减少PTCA的需要。且亚组分析中发现硝苯地平控释片只对高血压亚组患者有疗效，对于血压正常的患者，则效果不明显，说明使用长效CCB（硝苯地平）对于血压正常的冠心病患者并无额外益处。 ACTION研究表明，对于心绞痛患者在常规治疗的基础上加用硝苯地平控释片,对于降低心血管事件无效。硝苯地平控释片用于冠心病患者治疗是安全的，并可以降低冠状动脉造影及CABG的需要。 对比ACTION和EUROPA试验，其入选患者条件非常相似，而患者从研究药物治疗中的获益却相差很远，充分表明这两类药物在冠心病治疗中的地位是不能等同的。2004年美国内科医师学会（ACP）颁布的慢性稳定型心绞痛治疗指南中建议：ACE抑制剂应该用于所有有症状的慢性稳定型心绞痛患者，以预防心梗或死亡及减轻症状(证据级别: A级)；钙拮抗剂被建议用于改善心绞痛症状而非预防心梗和延长生命，并且只有在β受体阻滞剂有明确禁忌或单用β受体阻滞剂疗效欠佳时，才考虑使用（证据级别：B级）。 四、PEACE研究存在设计缺陷，不足以说明ACEI对有充分治疗基础的低危冠心病患者无额外益处 2004年11月公布的PEACE研究是ACEI预防冠心病低危患者心血管事件的又一项临床研究，研究纳入8290名患者，随机分配到群多普利 (4mg)组或安慰剂组。平均随访4.8年。患者入选标准及主要终点见 （表1 PEACE研究患者入选标准及主要终点）。 PEACE研究显示ACEI群多普利对一级复合终点的疗效与安慰剂相似，对一级终点各个组分——心血管死亡、非致死性心梗及血运重建的疗效与安慰剂无异（表2 PEACE： 一级终点及各个组分发生率）。但事后分析发现：ACEI显著减少充血性心衰（CHF）住院、充血性心衰住院及死亡、新发糖尿病发生率，对卒中也有减少趋势 （表3 PEACE: 其他终点事件发生率）。 为什么PEACE研究没有获得预期的和HOPE及EUROPA研究相同的结果呢？ 首先PEACE研究入选患者的基线特征，以及PEACE研究中安慰剂组的心血管事件累积发生率甚至远低于HOPE研究中雷米普利治疗组，表明均为低危患者。 要检验药物对低危患者人群能否产生疗效显然需要足够的患者数量及更高的检验效能。但PEACE研究中明显存在检验效能不足、终点选择不当及药物用量不足等设计缺陷。 1.首先原计划入组14 100例患者，一年后仅入组1580例，因此研究者不得已修改了试验方案，在原硬终点（心源性死亡，非致死性心梗）的基础上增加了CABG和PCI两个软终点，以达到使患者的事件发生率增多，而减少入组人数的目的。当时将入组人数降至8100例患者。但CABG和PCI是受心绞痛发作驱动的指标，而不是反映动脉粥样硬化病情改善的终点，也不是检测ACE抑制剂疗效的合适指标。研究者预计累计事件发生率为19%，但实际事件发生率仅为10%，再次加重了统计学检验效能的不足。因此导致其效能不足以检测出ACE抑制剂的疗效。 2.药物的原因：首先是剂量选择不当。SECURE研究证实对于患者的动脉粥样硬化进展一定要使用靶剂量的ACE抑制剂，才能达到显著疗效。而在PEACE试验中，群多普利的靶