导航：硝酸酯类药物在心衰的治疗中真的没有地位了吗?
硝酸盐的合理应用

    硝酸盐的治疗地位不断受到挑战，很多临床医生认为硝酸酯药物已经走入了末路。然而，实践是检验真理的唯一标准，各项大型的临床试验证实，硝酸盐药物有着强大的短期治疗效果和较好的远期心脏保护作用，合理正确应用硝酸盐是保证其发挥最好治疗效果的关键。本文就硝酸盐的治疗地位和合理应用进行讨论。 

    心力衰竭是临床上常见疾病，是多种心脏疾患进展的最终结局，发病率和死亡率在世界各地都很高，据统计： ● 美国心衰患者有500万人（占人口总数的1.5%到2.0%），预计至2030年心衰患者总数可能上升到1000万。 ● 在欧洲，九亿人口中心衰患者约为100万左右，约一半的患者在4年内死亡。 ● 近几十年来，尤其是近二十年来在心衰的治疗方面有了很大的进展。 ● 心力衰竭的治疗模式方面已经有了重大的改变。由原来的强心、利尿、扩血管以改善血流动力学障碍模式转变为以ACEI、β受体阻滞剂为基石的调节神经内分泌紊乱、改善预后的模式。 ● 随着模式的改变，硝酸酯类药物的地位也发生了变化……

    随着以ACEI、β受体阻滞剂为基石的调节神经内分泌紊乱、改善预后的模式的出现，硝酸酯类药物在心衰治疗中的地位也大大降低，甚至未被明确列为抗心衰治疗药物。这就给众多的临床医生造成了很大的困惑——作为百年老药的硝酸酯类药物在心衰治疗中真的没有作用了吗？事实未必如此：

临床验证不老传说

单独用药，患者与死亡渐行渐远 硝酸酯类药物抗心衰作用显著并能够明显提高心衰病人的运动耐量，改善心衰患者的长期预后。早期的相关研究如1986年的V- HeFTⅠ研究入选了642例慢性心衰患者，使用药物为肼苯达嗪+二硝酸异山梨醇酯、哌唑嗪、安慰剂。随访3年，观察终点为死亡。结果显示肼苯达嗪+二硝酸异山梨醇酯组患者的死亡率较安慰剂组或哌唑嗪组的死亡率要明显降低。
联合用药，患者和获益不再遥远 V- HeFTⅡ研究入选了804例慢性心衰患者，使用的药物为依那普利，肼苯达嗪+二硝酸异山梨醇酯，随访时间为2.5年。研究发现依那普利改善生存率要优于肼苯达嗪+二硝酸异山梨醇酯。但联合用药对提高左室射血分数及运动耐量效果更好。
A-HeFT研究，研究更为深入 最近发表的A-HeFT研究直接证实了在接受了现今最全面的抗心力衰竭标准治疗的基础上，心力衰竭患者能够从二硝酸异山梨醇酯加肼苯达嗪的治疗中获得更多的改善预后好处。资料显示按照现今的抗心力衰竭标准治疗，心力衰竭患者无论男女，其1年累计死亡率也仅分别从41%和28%降至28%和24%；5年累积死亡率分别从79%和58%降至58%和45%。显然，现今的抗心力衰竭标准治疗在改善心力衰竭患者的预后方面还远远不能令人满意。A-HeFT研究就是在这样的背景下启动的，它是一项专门设计在美国黑种人心力衰竭患者中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂、平行对照研究，旨在评价对已经采取了当今抗心力衰竭标准治疗（包括ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)，卡维地洛或其他β受体阻滞剂，醛固酮受体阻断剂和（或）地高辛、利尿剂）的心力衰竭患者，二硝酸异山梨醇酯加肼苯达嗪的治疗是否能提供更大的临床获益。该研究共入选了161个研究中心的1050例黑人心力衰竭患者。研究结果显示，实验组的患者总死亡率为6.2%，而安慰剂组总死亡率为10.2%（HR=0.57、P=0.01）。生存分析证实，在随机分组后180天两组间死亡率开始分离，随着治疗时间的延长，死亡率的差异也逐渐增大。除此以外，二硝酸异山梨醇酯加肼苯达嗪组因心力衰竭首次住院率减少33%（18.04%对24.4%，P=0.001），同时，生活质量（Minnesota心力衰竭生活问卷评分）亦显著改善（P=0.02）。尽管A-HeFT研究是专门设计的在美国黑人心力衰竭患者中进行的临床研究，但是，其结果并不能说明黑种人心力衰竭患者从治疗中的获益超过白种人或其他人种。原因如下所述。首先，A-HeFT研究中入选的黑种人心力衰竭患者均为自我认定的黑种人，并未在遗传学上加以认定。其次，A-HeFT研究并未直接比较白种人和黑种人对二硝酸异山梨醇酯加肼苯达嗪治疗的反应。由此可见，二硝酸异山梨醇酯加肼苯达嗪治疗不能也不应该成为一种基于种族的治疗药物，任何心力衰竭患者，如果对抗心力衰竭治疗的反应不理想均可加用。还有一些其他的基础和临床研究也表明硝酸酯类药物在心衰的治疗中发挥着一定的治疗作用。
指南再定位，“老”药仍重要 最近发表的2005 ACC/AHA 慢性心力衰竭治疗指南对硝酸酯类药物在心力衰竭治疗中有了重新的定位。该指南明确硝酸酯类药物二硝酸异山梨醇酯加肼苯达嗪在慢性心力衰竭治疗中的适应症为①应用于LVEF下降、服用ACEI和β阻滞剂以后仍然有心衰症状的患者。为Ⅱa级推荐。②因血压低，肾功能不全不能耐受ACEI或ARB，LVEF下降，有症状的心衰患者可考虑硝酸酯类和肼苯达嗪联用。为Ⅱb级推荐。较以前的指南相比二硝酸异山梨醇酯加肼屈嗪联用的地位有所增强，由原来仅用于不能耐受ACEI时选用，扩展到应用ACEI和β阻滞剂后仍有心衰症状患者。 除了在慢性充血性心力衰竭中的应用外，硝酸酯类药物在急性左心衰治疗中的作用更是得到了广泛的认同。还有，硝酸酯类药物还是某些特殊的心衰患者中（如二尖瓣狭窄所导致的心力衰竭）所能应用的唯一扩血管药物。

追根溯源，本质造就经典 

    硝酸酯类药物治疗心衰，做为老药却久而弥新，作用机制正是根源所在：
降低肺毛细血管楔嵌压，提高心排血量，改善心功能。 老年心力衰竭大部分病因为冠心病和高心病。长期的心肌缺血和心脏后负荷的增加造成左室的顺应性和收缩功能低下，心排血量下降，而肺毛压升高，肺充血严重，并多伴有电解质紊乱。硝酸酯类可直接改善左室的顺应性，扩张静脉，减少左室容量，从而降低肺毛细血管楔压，并且硝酸异山梨酯具有直接提高心排血量的作用。而对体循环阻力作用较小，故对动脉压影响不大。
改善充血性心力衰竭时血管内皮功能异常 一氧化氮（NO）是一种具有广泛生物活性的因子，它产生于心脏和血管内皮细胞具有扩血管、抗增生、抗血小板活性作用。心力衰竭时，NO产生减少，心肌细胞凋亡及心脏血管重构。硝酸酯类可通过转变成为NO，提高内源性NO水平，纠正神经内分泌功能失常，改善内皮功能，抗凝防栓，抑制心肌细胞凋亡及心室重构，因而不但能短期内改善病人的心力衰竭的临床表现，还可改善慢性心衰患者的长期预后，降低死亡率。
改善冠脉供血 硝酸酯类具有较强的扩张冠状动脉和增加侧支血流的作用，恢复缺血心肌灌注，增加部分狭窄冠脉的血流量改善心肌缺血，改善心肌舒缩功能，因而改善心衰患者的心功能。
减少二尖瓣返流 充血性心力衰竭患者由于左室的扩张，造成二尖瓣相对关闭不全，出现二尖瓣返流，增加了左室的前后负荷，减少了心排血量，硝酸酯类可明显减少二尖瓣返流量，减轻左室前负荷，增加心排血量，故改善心功能。

巧妙调整，“微瑕”的确难以掩瑜

    长期用硝酸酯类治疗的最大障碍是产生血液动力学耐受性，耐药性产生的机理存在很大争论和许多假说，最引人注意的机制是自由基的过多产生，破坏NO，使硝酸酯类不能起药理效应。Watanabe等人的研究结果表明联合应用维生素Ｃ、维生素Ｅ等抗氧化剂对预防硝酸酯类药物的耐药有一定的作用。其他的一些学说还有巯基耗竭学说、神经激素激活学说、血浆容量扩张学说等等。 为避免长期用硝酸酯类药物产生耐药性，临床上最常用、最有效的方法就是通过调整给药方案在每24小时内，设置12小时左右的血浆无硝酸盐或低硝酸盐浓度间期。设置无或低硝酸盐浓度间期的方案主要有三种： ● 硝酸甘油薄膜片间歇贴用法，即薄膜片在每日晨起后贴用，晚上8 ~9 时除去，次晨再贴用。 ● 二硝酸异山梨酯或5-单硝酸异山梨酯普通片偏心给药法，即将每日药物总量集中在白天的一段时间内分次服用，在当天最后1次服药与次日第1次服药之间至少相隔14个小时。具体做法是，二硝酸异山梨酯普通片10~40 mg，tid，分别在早晨7~8时、中午12~1时和下午5~6时服用；5-单硝酸异山梨酯普通片10~20 mg，bid，分别在早晨7~8时和下午2~3时服用。 ● 5-单硝酸异山梨酯缓释制剂每日1次给药法。如前所述，5-单硝酸异山梨酯缓释片如依姆多早晨服药后血浆浓度在上午最高，以后缓慢下降，至晚上已经很低，整个夜间的血浆硝酸盐浓度处于极低水平，直到次日早晨服药。 面对不断加入的新药时，侧首仍在并行的老药，不可不谓心衰患者的生命拯救——希望无限。 硝酸盐作为抗心绞痛药物已有100多年历史，虽然有各种新的抗心绞痛药物的出现及硝酸盐自身的耐药性问题存在，但其不可否认的强大的短期治疗效果和较好的远期心脏保护作用，促使人们开始审视硝酸盐的使用，以使其发挥最大疗效：

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