北京大学人民医院   （100044）

应用双室同步起搏（CRT）治疗心力衰竭是心脏病领域近年来最令人瞩目的进展。这一工作始于1990s年代，当时起搏器用于心衰治疗仍属禁忌证，但2005年，双室起搏治疗心衰已成为Ⅰ类适应证，证据水平为A级，真可谓十年磨成一剑。
10年中心脏起搏治疗心衰的适应证连跳3级，在其迅速进展过程中，循证医学起到巨大作用，就像清障车，又像出色的清道夫，不断清除着障碍，拓宽着道路，使这项不可思议的新技术“一路春风马蹄疾”。本文将回顾循证医学在CRT治疗适应证进展过程中的巨大作用。

一．应用普通DDD起搏器迈开了起搏治疗心衰的第一步

早在1990~1992年，澳地利的心脏病学家Hochleitner率先开始起搏治疗心衰的研究，并最先报告了一组原发性扩张性心肌病患者治疗后令人鼓舞的结果。该组病例中，16例患者均无缓慢性心律失常或传导阻滞，只因扩心病心衰给予起搏器治疗。按照纽约心脏病协会的心功能分级标准，入组患者的心功能都在Ⅲ或Ⅳ级，合理的药物治疗已然无效。起搏器植入后AV间期设置为100ms。这组患者中部分病例进行了长达5年的随访，结果令人惊奇：5年随访中无一例患者因心功能持续恶化而死亡。无一例因心衰加重而需再次住院。

Hochleitner的研究中未设对照组，但自身对照的结果表明，心功能分级由3.6±0.4提高到2.1±0.5，左室射血分数由原来的16±8%提高到25.6±8%。遗憾的是Hochleitner报告的上述疗效在同期数个研究中未能被重复。Gold报告了一组小规模的随机前瞻性研究，评价了双腔起搏器治疗心衰的血流动力学结果。入组的9例扩张型心肌病患者随机分为DDD起搏或备用VVI起搏，起搏频率40ppm，DDD组的AV间期也设定为100ms，随机分组治疗4~6周后，两组患者交叉转为另一组起搏模式，结果两组起搏模式时射血分数分别为16±6%和18±6%，心功能分级也未出现差异。

这些疗效不一致的结果表明，心衰患者之间的个体差异很大，这使普遍双腔起搏器治疗心衰的效果差异很大。某些患者疗效显著、获益较大的原因在于DDD起搏器程控的AV间期值更有利于该患者的房室同步性，尤其使左房与左室的同步性得到改善，使左房对左室功能的辅助泵作用得到较好的发挥，结果有效舒张期增加，舒张功能得到改善，进而心功能和临床症状相应改善。
获益患者的心电图常有PR间期延长或有明显的室内传导阻滞，后者被称为隐匿性PR间期延长综合征。患者PR间期的延长可将其后的T波及跨二尖瓣血流的E峰退后，使E、A两峰融合，尤如E峰被A峰切尾。起搏器植入后将AV间期程控缩短后，可使E峰提前，恢复两个独立的E、A峰，使有效舒张期延长，心功能改善。因此这一阶段的研究使我们认识到，心电图的房室同步不等于左房和左室的同步，而左房左室的同步化对心功能的影响很大。

尽管这一阶段的研究结果，存在着矛盾，但在1998年心脏起搏器植入指南中，美国心脏病学院和美国心脏病协会（ACC/AHA）根据这些单中心，小规模的资料将起搏器治疗药物难治性扩心病心衰的适应证从Ⅲ类升为Ⅱb类，标志着起搏治疗心衰迈出了可喜的第一步。

二．Miracle等研究结果使CRT治疗的适应证又迈进一步

1998年ACC/AHA将起搏治疗心衰的适应证从Ⅲ类升为Ⅱb后，多中心、前瞻性、随机的循证医学研究如雨后春笋般的增加（图1）。
图1  CRT治疗心衰的循证医学研究

从1998年到2002年，起搏治疗心衰的工程技术也经历了两个阶段。第一阶段起搏技术已从普通的DDD起搏器发展为双室同步起搏器，植入时在左右心室各置入独立的起搏电极导线，左室电极导线是经冠状窦口及分支进行左室的心外膜起搏。但当时尚无有3个连接孔的起搏器，因此只能通过一个适配器（adaptor）将两支心室电极导线并联到起搏器的心室插孔。为适应左室心外膜起搏阈值的可能升高，三腔起搏器的最高输出电压高达7.5V。第二阶段已设计和制造出真三腔起搏器，可使左右心室电极导线的尾端分别与起搏器的左右心室电极连接孔连接，但此时左右心室电极导线的工作参数处于“联体”阶段，即两者只能按同一参数工作，不能分别程控。言外之意，这种起搏器只能程控AV间期而不能程控VV间期。

这一时期有关CRT的研究很多，最有代表性的应属Miracle研究。其入组标准：①心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级；②EF值≤35%；③左室舒张末径≥55mm；④QRS波时限>130ms，患者经药物治疗心衰至少稳定一个月以上。

研究方案：采用随机、双盲、设立对照组。入选的523例患者随机分为CRT治疗组和不起搏组（CRT关闭），观察6个月后，均进入CRT治疗组（CRT 打开）。

主要终点：研究的主要终点均与心功能指标有关：①6min步行试验的距离；②生活质量评分；③心功能分级。
研究结果：CRT治疗后，6min步行距离增加了30m（p=0.003），生活质量评分提高了9个单位，纽约心功能分级提高了一级（p<0.001）。除主要终点外，左室EF值，左室舒张末径，二尖瓣返流面积，QRS波时限等指标也在CRT治疗后发生明显改善（p<0.001）。

在此之前，并无充分的循证医学资料证实CRT治疗心衰的有效性，因此，这一阶段的研究主要针对CRT 治疗心衰有效还是无效这一理念设计并实施的。结果多项研究都一致证实：CRT治疗能使心衰患者的功能性指标得到显著改善，临床症状明显的缓解，神经内分泌状态得到稳定，心功能和血流动力学得到提高。

依据多项循证医学研究的结果，ACC/AHA两个学会在2002年公布的起搏器植入的新指南中，将CRT治疗心衰的适应证从Ⅱb类升为Ⅱa类，无疑，这将大大刺激CRT技术在心衰治疗中应用的热情。

三．最新循证医学的结果使CRT治疗心衰的适应证升为Ⅰ类

2002年后，CRT技术发展的速度有增无减。就CRT起搏器技术而言，这一阶段的进展是将左室和右室的功能参数“分体”，使左右心室起搏参数能够分别设置和程控。出现了双室同步起搏时VV间期的程控与设置，显然这对提高心脏的收缩功能有重要意义。

这一阶段研究的热点已经升级，循证医学研究的主要终点已不是心脏功能性指标的改善与提高，而是CRT治疗能否改善心衰患者的病程是否，心血管事件和死亡率能否下降与控制。

此期间中首当其冲的是2003年和2004年先后发表的两项荟萃分析的结果。第一项荟萃分析的结果发表在JAMA杂志，其分析了 CONTAK CD，INSYNC  ICD， MUSTIC，MIRACLE 4个随机临床试验的1634名病人CRT的治疗结果资料显示：CRT治疗能够降低进行性、伴有症状性心衰患者的死亡率达51%，这一惊人结果令人不敢相信。正当人们还在疑惑时，第二个荟萃分析的结果于2004年在《国际心脏病杂志》发表了，除上述4个临床试验外，这项荟萃分析还增加了COMPANION的研究结果。结果显示：“全原因的死亡率在CRT治疗后明显降低，比值比（odds radio）为0.74~95%，可信区间值为（CL）0.56~0.97，因此
能够肯定，CRT治疗对于慢性心衰伴有左束支阻滞这样一个特殊亚组的病人可做为标准的治疗方法。”

两项荟萃分析结果面世之后，具有重大影响力的CARE-HF研究结果也在杂志发表。CAE-HF研究目的：CRT治疗对严重左室收缩功能障碍及充血性心力衰竭（心功能Ⅲ~Ⅳ级）患者其长期死亡率及发病率的影响。研究方法： 12个国家的83个医疗中心参加研究，共813例患者入选。入选标准：心功能Ⅲ~Ⅳ级，EF值≤35%，QRS波宽度>150ms。无ICD植入指征。入选患者随机（1:1）进入心衰合理药物治疗组或合理药物治疗加CRT治疗组。入组后随访29.4个月。结果CRT组只有159例患者发生各种原因的死亡或重大心血管事件。而单纯药物治疗组却有224例达到研究的主要终点（p值<0.001），两者有统计学显著差异。次要终点是各种原因的死亡，CRT组82人，药物组120人，两者仍有统计学显著性差异（p<0.002）。CRT治疗后其他改善的指标包括：心室间机械延迟时间下降，二尖瓣返流面积减小，收缩末期容量指数下降，EF值增加，生活质量积分增加，所有这些参数的改善均有统计学显著性差异。CARE-HF研究首次证实：不需要除颤治疗，仅仅CRT治疗则能降低心衰患者的死亡率。其振奋人心的结论认为：在合理药物治疗的基础上，CRT治疗可进一步降低心衰患者37%的住院率，以及36%的全原因死亡率。
CARE-HF研究结果2005年4月在《新英格兰杂志》发表后，欧洲心脏病协会，美国ACC/AHA立即修改了心衰的治疗指南，将CRT治疗心衰的适应证从Ⅱa类升为Ⅰ类，证据水平定为A级。指南规定：窦性心律的心衰患者，EF值≤35%，心功能Ⅲ~Ⅳ级，合理药物治疗后QRS波时限仍然>120ms，又无其他禁忌证时，CRT治疗的指征为Ⅰ类。截止到2005年，CRT治疗心衰经过10余年完成了“三级跳”，植入指证从Ⅲ类跃为Ⅰ类。也可以看出，大量令人信服的循证医学研究的结果是其迅速发展的开路先锋。

四．为进一步开拓CRT治疗的适应证，大量循证医学的研究仍在进行

可以肯定，CRT治疗心衰还有更宽的适应证和更广阔的应用前景，还有待进一步开发，因而循证医学的研究一刻也未停息，仍然在进行之中。

COMPANION的研究结果回答了CRT（D）治疗在不同年龄，不同性别，不同基础心脏病因、不同心功能分级、不同射血分数、不同左室舒张末径的心衰患者获益的情况，结论是处于不同情况的心衰患者均能从CRT（D）治疗中获益（图2）。

图2  情况不同的心衰患者从C