他汀降低LDL-C，不应成为降脂治疗的惟一追求

他汀降脂带来的思考

他汀降脂，尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的益处如今已经得到了普遍认可，但是在对他汀类药物疗效感到欣慰之余，我们不禁要问：患者的冠心病（CHD）风险是否降低到了令我们满意的水平呢？答案是否定的，从许多他汀类药物的临床试验结果来看，与安慰剂相比，他汀治疗组患者的CHD风险最多减少37%，换言之，至少有60%以上的CHD风险获益空间还有待进一步去挖掘。降脂治疗下一步的挑战就在于如何从残余的风险中得到尽可能多的获益。

强弩之末—降低LDL-C独臂难撑大局为了更多获益，最初的尝试有二：

加大他汀的剂量

这种办法的缺点显而易见。首先药物剂量增大到一定程度后必然伴随着药物安全隐患的增加；其次，正如2007年公布的中国成人血脂异常防治指南中指出的，他汀类药物增加1倍剂量后患者的胆固醇（TC）降幅仅增加5%，LDL-C下降幅度仅增加7%。

他汀与依折麦布联用

将胆固醇合成抑制剂和胆固醇吸收抑制剂联合应用的前期研究表明联合治疗组患者的LDL-C水平较单药治疗确实有进一步下降。然而最近公布的ENHANCE研究结果却显示， LDL-C水平的进一步降低并未取得临床转归的进一步获益。

一个好汉三个帮—LDL-C背后的HDL-C和TG

低HDL-C独立预示CHD的风险

仔细分析以往的心血管研究结果，我们就会发现ENHANCE研究得到的结果并非全然不可思议。Framingham研究结果显示，当患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平固定在85 mg/dl，而LDL-C水平由100 mg/dl升至220 mg/dl时，尽管患者CHD的风险会有一定程度的升高，但幅度并不明显，然而当HDL-C水平降至25 mg/dl时，随着LDL-C的升高，患者的CHD风险几乎增长了1倍。此结果给了我们一个很重要的启示，即在关注LDL-C的同时必须关注HDL-C。事实上，4S、LIPID、CARE、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS研究的结果也印证了这一观点：HDL-C水平高的患者在未服用他汀的情况下冠   状动脉事件发生率与HDL-C水平低的患者服用他汀后的发生率相近。

TG升高使所有LDL-C水平的CHD风险都增加

PROCAM研究按照患者的LDL-C水平分为不同的亚组，然后比较各个亚组中TG<200 mg/dl和TG≥200 mg/dl的患者的CHD风险，结果显示，TG升高使所有LDL-C水平的风险都增加，尤其是对于LDL-C水平很高的患者。Borge G.N等在2007年7月《JAMA》上报道，非空腹TG水平是心肌梗死及死亡的独立预测因素。2008年4月15日，发表在《Circulation》杂志上的一篇文章，作者通过对29项前瞻性临床研究荟萃分析发现，TG水平是独立于HDL-C之外的CHD危险因素，这无疑将TG推到了严打CHD危险因素的风头浪尖上。

贝特联合调脂，全面改善LDL-C、HDL-C和TG

他汀＋贝特的叠加调脂作用

结合胆固醇的LDL颗粒的大小是评估动脉粥样硬化风险的关键因素。已有研究表明，如果与胆固醇结合的都是小而致密的LDL颗粒，则患者的动脉粥样硬化风险会更高。他汀通过肝LDL受体介导的过程减少致动脉粥样硬化（包含apo B）脂蛋白粒子的数量。而贝特通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）介导的清除增加（提高LPL活性、降低apo CIII），减少富含TG脂蛋白和餐后血脂，使LDL颗粒增大。只有他汀降低LDL-C和预防脂蛋白氧化的作用与贝特降低富含TG的脂蛋白、升高HDL-C、降低餐后血脂和改善LDL大小的作用相结合，才能达到最佳的CHD风险获益。

循证医学证据支持贝特独特调脂疗效

众所周知，糖尿病和代谢综合征患者的血脂特征就是小而密的LDL增多、高TG、低HDL，而贝特类药物的临床试验结果恰恰证实，贝特会给这一类人群带来的益处最大。

HHS研究结果显示，吉非贝齐可显著降低LDL/HDL>5且TG>204 mg/dl的患者CHD事件发生率达71%。BIP研究也有类似的发现，在基线TG≥200 mg/dl的患者中，苯扎贝特治疗可以使患者的CHD事件发生率减少39.5%，而在TG＜200 mg/dl的患者中则未见明显益处。此外VA-HIT研究也证明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者经过贝特类药物治疗后CHD死亡和脑卒中发生率有很大幅度地下降。

FIELD研究是一项大型的考察微粒化非诺贝特（商品名：力平之）疗效的双盲、安慰剂对照研究。研究中由于存在安慰剂组和非诺贝特治疗组的患者都附加了常规背景治疗，包括选择加用其他调脂治疗，如他汀类药物，而安慰剂组加用他汀类药物的患者比例是非诺贝特治疗组的两倍等干扰因素，使得结果失去了统计学意义。然而校正之后的结果显示，非诺贝特组CHD事件的发生率下降了19%，且P=0.01，有显著统计学意义。

图1. FIELD研究主要终点：CHD 事件（非致死性MI ，CHD死亡）

肌病风险非诺贝特最低

贝特类药物和他汀类药物的联用最为人诟病的缺陷莫过于可能导致肌病的忧患，主要见于吉非贝齐与一些他汀类药物的联用，究其原因主要是吉非贝齐抑制了体内他汀类药物的葡萄糖醛酸化使血浆药物浓度升高，从而导致不良反应增加。而非诺贝特对他汀类葡萄糖醛酸化的抑制作用远远低于吉非贝齐。FIELD研究中联合应用他汀的患者中未发生横纹肌溶解事件也为非诺贝特和他汀联用提供了良好的佐证；此外，非诺贝特通过改善制药工艺在保证疗效的同时不断减少药物剂量，从最初250 mg的标准剂量减为微粒化非诺贝特200 mg 胶囊，如今第三代非诺贝特160 mg高生物利用度片的推出更是让人瞩目。

重振贝特雄风——非诺贝特片（III）160 mg高生物利用度片

早先上市的非诺贝特200 mg胶囊的调脂疗效已经让许多临床医师减轻了顾虑，在小心监测肌肉症状和肌酶指标的情况下开始大胆启用。而与微粒化200 mg相比，非诺贝特160 mg高生物利用度片的优势更加明显，主要表现在：

制剂工艺革新带来药物特性的飞跃

高生物利用度非诺贝特160 mg片采用先进的微粒涂层工艺，使微粒化非诺贝特颗粒均匀地涂层于无活性赋形剂核的表层，这一制剂工艺改进的效果为：

1. 高生物利用度片160 mg具有更高的溶出度，生物利用度更高，和以往的200 mg具有生物等效性；
2. 药物能够更好地溶解吸收，血药浓度变异性更少，更为安全有效；
3. 受食物影响更少，方便患者服用，顺应性高。

剂量减少带来药物安全性的提升

SAFARI试验是在618 例混合型高脂血症患者（TG 150~500 mg/dl， LDL-C>130 mg/dl）中开展的为期18周的随机双盲试验。试验比较了辛伐他汀20 mg（n=207）和辛伐他汀20 mg + 非诺贝特160 mg（n = 411）的疗效和安全性。试验结果除了证明联合治疗的疗效显著优于辛伐他汀单药治疗以外，更打消了人们对贝特类药物安全性的担忧：联合治疗组和单药治疗组之间临床不良反应和肌肉不良反应均无显著差异。

图2. SAFARI试验证明了非诺贝特＋辛伐他汀联合治疗的安全性

此外，根据1998年1月～2002年3月的FDA不良事件报告系统，在超过一千万的处方量基础上，与吉非贝齐相比，非诺贝特160 mg＋他汀治疗的横纹肌溶解事件发生率极低（8.6 vs. 0.58/100万处方数），这进一步印证了非诺贝特160 mg剂量的安全性。
总结：

● 心血管疾病患者使用他汀类药物降脂治疗可以显著获益，但是更进一步的获益依赖于HDL-C、LDL-C、TG的综合控制，尤其是对于代谢综合征和2型糖尿病患者；
● 提倡联合调脂治疗，全面改善血脂谱，使心血管疾病患者，尤其是合并2型糖尿病患者具有更多临床获益；
● 新一代非诺贝特制剂（高生物利用度非诺贝特160 mg片剂）具有更好的药代动力学特性，安全性更好；是联合调脂治疗的较佳选择。