郭艺芳   河北省人民医院

第68届美国糖尿病协会科学会议（ADA 2008）于2008年6月6~10日在美国旧金山隆重召开。会议上有关血糖管理与心血管疾病关系的ACCORD、ADVANCE、VADT大型研究结果的发布，引起内分泌和心血管领域的密切关注，引发了人们对降糖方案的深入思考和讨论。

ADA 2008降糖与心血管受益大型研究概览

■ ACCORD 研究

ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）研究由美国国立心肺血液研究所（NHLBI）资助，其降糖支试验旨在评估对2型糖尿病患者强化降糖治疗（目标HbA1c＜6%）是否较标准降糖治疗（目标HbA1c7.0~7.9%）更大程度地减少心血管终点事件的发生。该研究共入选10 251例心血管疾病高危的中老年2型糖尿病患者，所有受试者均被纳入降糖支试验，随机分配接受强化降糖治疗或标准治疗。研究对所用降糖药物未予限制。其联合主要终点包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡。平均随访至3.5年时，强化组患者平均HbA1c达6.4%，对照组为7.5%；强化组共死亡257例，与标准组（死亡203例）相比，每年每千人多死亡3例。因此研究组织者于2008年2月6日决定提前终止降糖支试验。      

■ADVANCE研究

ADVANCE（Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation）降糖分支随机对照多中心试验共入选11 140例心血管高危的2型糖尿病患者，旨在观察以HbA1c≤6.5%为目标的强化降糖治疗与依据指南的标准治疗对主要血管事件（大血管事件包括心肌梗死、卒中、心血管死亡）和微血管事件（新发或肾脏、视网膜病变恶化）的影响。 强化治疗组和对照组平均HbA1c在最后随访时分别为6.5%和7.3%。与ACCORD研究不同，ADVANCE研究分析显示强化降糖治疗并未增加全因或心血管死亡率，且强化降糖治疗使由主要大血管事件与微血管事件所组成的复合终点降低10%。进一步分析显示，其复合终点事件的减少主要源自肾脏并发症发生率的下降（降低21%），而主要大血管事件却未见统计学意义的减少（图1）。

图1. ADVANCE研究主要终点结果

■VADT 研究

VADT（Veteran Affairs Diabetes Trial）研究是一项纳入1791例退伍军人的前瞻性随机研究，观察标准降糖治疗（目标HbA1c8%~9%）与强化降糖治疗（目标HbA1c＜6%）对降低老年2型糖尿病患者心血管事件的影响。联合主要终点包括主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭等）、缺血所致截肢、冠状动脉疾病和外周血管疾病介入治疗。对研究终点的分析显示，尽管强化治疗组和标准治疗组患者的HbA1c水平存在1.5%的差距，两组患者的主要心血管事件联合终点及心血管死亡率却无显著差别。

强化降糖 vs. 标准降糖——未见明显心血管获益原因何在？

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，HbA1c越高糖尿病患者血管并发症发生率越高，强化降糖较传统治疗可使任意糖尿病相关终点降低12%（P=0.03），心肌梗死降低16%（P=0.052），微血管疾病降低25%（P=0.0099）。而前述三项研究除ADVANCE研究中肾脏疾病显著下降外，强化降糖治疗对心血管的获益并未优于传统降糖治疗，甚至在ACCORD研究中死亡率反而高于传统治疗。

■ 糖尿病病程较长

综合观察三项研究的入选人群不难发现，所有受试者的糖尿病病程都较长，分别为ACCORD研究10年、ADVANCE研究8年及VADT研究11.5年。考虑可能因糖尿病病史过长，患者已具有多种心血管危险因素或已发生过心血管事件，此时干预，患者已难以从短期血糖控制中受益。

■ 强化降糖治疗使低血糖发生率增加

《新英格兰医学杂志》编者Dluhy与McMahon在关于ACCORD与ADVANCE研究的述评中指出，ACCORD研究中强化降糖组患者的死亡增加可能部分由低血糖事件所致，41例额外心血管死亡中有19例可能与低血糖有关。因为该研究常规用药方案胰岛素与磺脲类的联合用药是已知可增加低血糖危险的因素，试验结果也证实强化降糖组主要或严重低血糖发生率（3.1%/年）较标准治疗组（1.0%/年）显著增加。ADVANCE研究中强化治疗组轻度及严重低血糖发生率也有所增加（图2）。VADT研究中强化组低血糖发生风险（21.1%）显著高于标准组（9.7%）。而低血糖是心血管死亡重要的预测因子（风险比4.042，P=0.01）（图3），因此强化治疗所致严重低血糖的增加可能是其死亡率增加或无明显心血管获益的原因之一。

■ 药物相互作用等其他可能原因

ACCORD研究中强化降糖组多种药物治疗更为常见，强化治疗组同时服用3~4种口服药物者达70%，远高于标准治疗组的45%。多种药物之间在大剂量应用时可能存在的某些未知相互作用所致不良反应，可能对研究结果产生一定影响。另外强化治疗组体重增加超过10千克的比例也更高（28% vs. 14%），虽然体重增加与心血管事件或死亡增加的关系尚不明确，但这种较大的体重改变可能使体内脂肪增加，导致心血管风险升高或TZD诱发的钠潴留和心力衰竭。ADVANCE研究中两组间体重增加无明显差异，可能与两项研究降糖策略不同有关。

 对未来临床降糖治疗的启示

■早期干预

在疾病末期再开始强化治疗往往收效甚微，因此合理的强化治疗应注重早期干预。疾病管理重在预防，对于糖尿病及其心血管并发症，早期干预应从预防糖尿病发病开始。糖耐量受损（IGT）患者是2型糖尿病和心血管疾病的高风险人群。STOP-NIDDM研究显示，阿卡波糖使IGT进展至糖尿病的相对危险降低36%（P=0.0017），延缓了糖尿病的发生。同时发病后早期治疗常常是改善预后的关键，荷兰学者van de Laar等对30项随机对照研究进行荟萃分析的结果显示，阿卡波糖对2型糖尿病患者具有长期稳定的降糖作用，使HbA1c水平降低0.8%，空腹和餐后血糖分别降低1.1 mmol/L和2.3 mmol/L。

■ 安全干预

 Dluhy与McMahon在述评中还指出，若低血糖是ACCORD研究死亡增加的原因之一，则未来降低心血管风险的研究应着重于采用低血糖风险更低的策略和治疗来达到近似正常的血糖水平。阿卡波糖通过抑制肠道α葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。因其基本不被吸收入血（＜2%），单药治疗无引起低血糖的风险，也不引起体重增加，且已有多项研究证实，阿卡波糖与其他类别药物如抗高血压药、降脂药等合用，具有良好的联合治疗疗效，无药物间相互作用，被推荐为治疗2型糖尿病的一线口服降糖药，适用于任何年龄和体重的患者。

Nissen等多位学者指出，在糖尿病治疗中我们不应只关注HbA1c的数字，更应关注达到这一目标的治疗策略，一种药物仅仅能显著降低血糖水平还远远不够。阿卡波糖在降糖之外对IGT和糖尿病人群的心血管获益正受到越来越多的关注。STOP-NIDDM研究中阿卡波糖使IGT患者发生心肌梗死、任意心血管事件和新发高血压的危险分别显著降低91%、49%和34%。Hanefeld等对7项研究的荟萃分析显示，阿卡波糖使2型糖尿病患者任意心血管事件发生危险显著降低35%，其中心肌梗死危险降低64%。且有研究显示阿卡波糖能延缓动脉粥样硬化的早期指标颈动脉内膜中层增厚的进展，提示阿卡波糖有重要的心血管预防作用。由牛津大学研究中心发起的第一项以中国为主要试验地区的全球大型临床试验——ACE试验将为阿卡波糖对心血管相关发病率和死亡率的影响提供更多的证据，值得期待。

另外，糖尿病降糖治疗应注重个体化原则，综合考虑患者的年龄、病情、并发症情况和血管疾病危险因素等制定合理的降糖目标，选择适合患者的治疗措施和降糖药物，同时还应综合考虑血脂、体重等其他指标。

降低糖尿病患者的血糖水平只是糖尿病治疗的一种手段，糖尿病治疗的最终目的在于减少糖尿病相关并发症，为心血管系统提供更多的保护。因此我们仍需采取强化治疗措施，有效控制患者血糖，但应调整当前治疗思路与降糖手段，审慎权衡每种诊疗手段的获益与风险，探讨何种药物或何种治疗方案能使患者更多获益，选择合理的安全的降糖药物早期开展强化治疗。