编者按：有关干细胞移植治疗冠心病的大量基础研究和临床研究发现，干细胞移植可以增加细胞因子如VEGF的释放，促进缺血区域新生血管的形成，改善心肌灌注，减少心室扩张及心室重构。因此，干细胞成为本世纪冠心病治疗的最具前景的新方法。但是，从骨骼肌成肌细胞用于临床被第一次发现导致严重心律失常以来，关于干细胞移植与心律失常的关系一直是研究的热点问题，尽管最近的几项大型临床试验未发现干细胞移植增加恶性心律失常的发生，相关研究却受到广泛关注。

正方观点：干细胞治疗具有致心律失常作用

    大量动物实验和临床试验已经证实，干细胞移植治疗缺血性心脏病具有引起心律失常的危险。干细胞致心律失常的作用与干细胞本身特性、成活细胞与宿主细胞电生理异质性、移植方式等因素有关。 

干细胞致心律失常的理论基础 
导致自律性增加的因素
    胚胎干细胞（ESCs）电生理研究发现，ESCs具有缓慢上升的活动电位和触发活动，这种固有的起搏活动是由高输入抵抗和高钠电流密度造成。将新生大鼠和人自体骨髓干细胞（BMCs）共同作为移植细胞培养发现，因为移植细胞仅位于一个较小区域，移植细胞固有起搏能力不能克服正常节律。相反，细胞移植密度较高的区域可能具有起搏潜能，这一策略常被用于生物起搏治疗或者缓慢型心律失常治疗。有关骨骼肌成肌细胞（SKMs）的试验报道了移植的骨骼肌细胞可以分化为特定的具有EC耦联的低兴奋性细胞，这些细胞与宿主心脏细胞无关。有关无反应MSCs的试验研究没有发现可以增加移植组织自主性，但是可以改变传导。然而，如果MSCs由表达超极化激活的环状HCN通道组成，显示起搏功能，就会发现移植后心脏存在逃逸节律。当移植到房室传导阻滞动物，hESCs表现具有潜在起搏功能。有意思的是，这些试验仅仅需要几百个hESCs就能够发挥作用。
导致兴奋折返的因素
    干细胞如果不能与存活心肌细胞形成电耦联，将能够增加损伤心脏传导阻滞区域。hESCs细胞确实显现Cx43染色阳性，但是没有电耦联功能。而且，当骨髓来源干细胞完全移植到成体心脏缺血区域，它们成簇定植于梗死瘢痕或者边缘区，但是没有检测到Ca2＋瞬间电活动，也没有发现缝隙连接蛋白存在。 干细胞治疗的有效性和心律失常发生率与细胞数量以及细胞输注途径有关。心肌内注射途径可能导致细胞成簇嵌入非心肌细胞内，可能导致非同步传导，发生传导阻滞。经冠状动脉内注射途径能够提供更纯系细胞输注，但只有运气好，才可以在正确的解剖位置上聚集足够数量的细胞。事实上，在心肌梗死（MI）后大鼠心肌内注射BMC，尽管改善心脏功能，却增加了注射后28天内室性早搏发生，而经冠状动脉途径室性早搏发生更多。更为重要的是，这些动物实验未使用抗心律失常药物，临床试验中患者通常也不使用这类药物。

     干细胞能够促进基质心肌细胞间慢传导，如果干细胞和心肌细胞形成耦联，什么是“正常”心肌细胞间传导的本质呢？INa和缝隙传导存在吗？某些移植的细胞如ESCs具有内在INa功能，当细胞移植后，能够在宿主心肌细胞和干细胞区域之间产生可能的快钠依赖传导。另一方面，如果传导仅仅是Ca2+依赖或者纯粹电流，移植的干细胞可能产生慢传导区域，导致兴奋折返状态。
 
    尽管基础研究发现hMSCs和新生宿主细胞共培养显示一过性传导电位增加，传导电位测定实际值非常低（4~17 cm/sec）。而且，移植细胞和宿主部位间传导电位甚至在培养后很长时期仍然存在4倍差别。据推测，在这种情形下，细胞减少并转换静息电位（MSCs -40 mV vs. 宿主-67 mV），提示有可能发生心律失常。 hMSCs和大鼠细胞共培养后，Cx43染色阳性，传导通路和兴奋波速度增加，说明新生细胞的两个通道间传导，因此解除传导阻滞。然而，传播速度相当慢（0.9 cm/s），可能仅是电流， 位于传导通道的hMSCs显示静息电位和动作电位幅度降低。综上，移植的干细胞似乎产生慢传导区域，导致兴奋折返状态。其他研究将SKMs移植到MI或没有MI的成体犬心肌细胞中，进行传导扫描记录，结果同样发现尤其在SKMs移植边缘区周围存在清楚的慢传导区域。

临床研究证据
    最初的临床研究发现SKMs移植确实导致室性心律失常增加，在第一项SKMs临床1期研究中，Menasche等报道10例接受SKMs移植的患者中，4例患者在术后11到22天间出现与心肌缺血部位无关的室性心律失常，这4例患者在室性心律失常发作后安装ICD，随访期内2例患者出现室性心律失常，给予β受体阻滞剂和胺碘酮。事实上，由于考虑到细胞移植可能带来心律失常，至少3例患者长期口服胺碘酮预防心律失常发生。细胞移植后约52个月后随访，结果发现3例患者因发生3次心律失常风暴导致给予14次电复律。在最初这些令人惊讶的数据公布后不久，Smits等报道了5例缺血性心力衰竭患者接受经心内膜SKMs移植后1例患者发生持续性室性心动过速（VT），他们同时在未正式发表的报告中指出新增8例患者中2例发生心脏猝死，3例发生严重室性心律失常。

    其他研究也发现SKMs移植后心律失常。Siminiak等采用CABG联合心外膜SKMs注射，最初2例患者在术后早期发生室性心律失常，为了预防SKMs移植引发室性心律失常，他们对研究中后入选的8例患者给予口服胺碘酮。另外两项研究也将口服胺碘酮作为移植前基础药物治疗。事实上，在Siminiak等进行的另外一项研究中，仅有1例未接受胺碘酮口服的患者发生VT，在术后第8天接受第二次介入治疗安装ICD。这些研究结果提示SKMs移植可能导致室性心律失常，尽管目前尚不清楚胺碘酮通过什么途径抑制细胞移植后心律失常发生，但可应用胺碘酮预防。

    MAGIC II是一项随机对照研究，采用CABG联合心外膜注射途径行SKMs移植，比较两组不同剂量SKMs移植与单纯实施CABG手术患者之间心功能的差别。所有患者均给予ICD和抗心律失常药物治疗，尽管该研究入选患者均是室性心律失常发作高危患者，研究者仍然担心新的治疗方法可能增加心律失常发生，因此不仅给予ICD植入，同时还予抗心律失常药物口服。结果发现，单纯CABG手术不能改善局部或者整体左心室功能，而6个月随访时发现，接受细胞移植的患者发生室性心律失常增加2倍。值得注意的是，研究者指出需要注意骨骼肌成肌细胞移植引发的心律失常。更为重要的是，MAGIC II是第一项在全体研究人群中使用心电监测的大规模临床试验。总之，应用SKMs移植的小规模试验提示需要抗心律失常治疗。
 
    Perin等报道了1例严重慢性心力衰竭患者施行经心内膜注射自体BMCs移植后14周发生心源性猝死，Briguori等对10例心绞痛患者行直接心肌内注射自体BMCs，其中1例患者在术后7天因发生快速心房颤动导致急性心力衰竭。在另外一项研究中，12例接受CABG联合经心外膜途径行BMCs移植的患者中4例发生一过性心房颤动。此后的多数研究并没有进行BMCs移植后心电监测，这几项研究中多数患者因为确诊缺血性心脏病服用β受体阻滞剂，这可能掩盖了与细胞移植相关的心律失常。 

    总之，根据目前基础和临床研究结果我们发现干细胞移植可能引发心律失常，一些研究同时发现干细胞的部分电生理特性，可能具有类似生理起搏器的作用，为治疗慢性心律失常提供新的选择。当然，到目前为止，我们尚没有在临床研究心电监测中发现干细胞在致心律失常同时具有抗心律失常作用，但是这还需要更多研究证实。
 
反方观点：干细胞治疗不增加心律失常风险

    目前有关干细胞具有潜在致心律失常作用的观念，很大程度源于早期有关SKMs治疗慢性缺血性心肌病发现其可能致心律失常发生。我们需审慎考虑心律失常风险是可预防的还是可控的，这种风险是一过性的还是永久的，这种风险是否是所有用作心脏修复的干细胞均可发生的。

临床研究证据尚欠充分
     早期SKMs临床研究中入选的患者大多选择心功能欠佳的患者，其基础电生理状态可能就不稳定，存在发生VT可能。尽管接受CABG患者中，VT发生率并不高，但是对于需要CABG治疗的慢性缺血性心肌病患者来说，尤其合并前壁MI、严重心力衰竭和低LVEF（<40%），30%患者发生VT，而没有这些合并症的患者VT发生率仅1%。

    来自早期、非随机、非对照研究结果，很难确定干细胞治疗和VT之间存在直接关系。Siminiak等在2项1期临床研究中（1项采用外科途径，1项采用经冠状动脉途径）也给予预防性胺碘酮口服，最初接受干细胞移植的2例患者在干细胞初期出现VT发作，而其他所有接受SKMs注射的CABG患者均给予至少6周胺碘酮口服，其后未见VT发作。这些研究者继而又进行了POZNAN研究，观察心肌内注射SKMs，同时口服2~3周胺碘酮，治疗慢性缺血性心肌病（LVEF 25%~40%）的疗效。随访6个月，结果发现给予这种相对短期胺碘酮口服，未见VT发生。以上结果表明SKMs移植可能存在早期一过性心律失常风险，可能与心肌内注射引发炎症反应或（和）刺激作用有关。另有学者认为和使用自体血清作为细胞溶剂和注射有关。和前面这些研究不同，Herreros等对培养SKMs避免使用异体血清，却发现致心律失常物质明显减少。Chachques等随后应用患者自身血清稀释自体SKMs对20例患者进行治疗未发现VT发作。

    Menasche等选择LVEF 15%~35%的CABG患者，进行了多中心、随机、对照、不同剂量自体骨骼肌细胞治疗缺血性心肌病的研究（MAGIC研究）。所有患者均植入ICD，分为<