临床资料

     女患，74岁，既往高血压，高脂血症病史。因 “阵发性胸痛6年,加重10天”入院。入院诊断：“冠心病，不稳定性心绞痛，高血压，高脂血症”。入院查体：BP：170/90mmHg，HR：78次/分。双肺呼吸音清，心律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无额外心音。腹部平软，肝脾未及。双下肢无水肿。入院心电图正常，血常规示：WBC：8.21*109 /L，HB：146g/L，PLT：206.4*109/L。肝、肾功及凝血项正常。入院后给予阿司匹林、瑞舒伐他汀、依姆多、倍他乐克、氯吡格雷和依诺肝素治疗。治疗10天缓解出院，本人不同意冠状动脉支架置入（PCI）治疗。出院后二天因胸痛反复再次入院，进行PCI术。冠脉造影示，前降支、回旋支、右室后支多处狭窄。分别植入支架4枚，给予替罗非班，依诺肝素治疗。术后患者胸痛消失，但于术后9小时出现剧烈胸痛，持续不缓解，心电图为V1-V6、Ⅰ、aVL ST段抬高。急诊行冠状动脉造影，显示，前降支支架内急性血栓闭塞。术中给予前降支25万U尿激酶溶栓，并于前降支远端置入支架1枚。ST段回落，胸痛消失。次日患者桡动脉穿刺部位渗血,针穿刺部位出现大片瘀斑。急查血常规回报：PLT：38*109/L，血红蛋白下降至112.4g/L， D-二聚体5570ng/ml。立即停用依诺肝素。15小时后患者再次出现剧烈胸痛，心电图V1-V6、Ⅰ、aVL ST段再次抬高。给予rt-PA溶栓。2小时后患者胸痛消失，心电图ST段回落大于50%，但出现呕血。血常规PLT：30*109/L，血红蛋白下降至82.4g/L。立即停止阿司匹林，静脉给予替罗非班持续静点。次日查肝素诱导的血小板聚集实验（HIPA）为74%，伊诺肝素为69%考虑为HIT，加用阿加曲班，并给予新鲜冰冻血浆输入。第四天起血小板计数趋势逐渐恢复，第6天PLT：75*109/L，血红蛋白逐渐上升至100g/L，D-二聚体5270ng/ml。第10天患者血小板恢复至96*109/L，术后观察14 d 病情缓解出院。出院时血常规:白细胞814 ×109 /L,血红蛋白119 g/L,血小板261 ×109 /L。

讨论

这是一例冠状动脉介入治疗术后肝素诱导的血小板减少症( heparin induced thrombocytopenia, HIT),表现为在肝素治疗的第12天，患者血小板计数较治疗前减少≥50%；冠脉内急性血栓形成和皮肤、消化道出血。肝素诱导的血小板减少，多为Ⅰ型，由肝素直接诱导血小板聚集, 导致血循环中血小板计数减少所致，血小板计数多在50×109～ 100×109/L，非免疫机制介导，多无血栓形成和临床症状，停用肝素血小板可恢复正常。HITⅡ型由免疫机制导致血小板减少及血小板活化。发生于初次接受肝素治疗后的第5～14天，在所有接受肝素治疗（普通肝素或低分子肝素）的患者中，HIT的发生率为1%～5%[1]，血小板计数常低于50×109，其中25%～50%的HIT患者合并血栓形成[2]，本例患者出现反复的冠状动脉内血栓形成，临床上高度怀疑HIT。HIT实验室检查包括功能检测和HIT抗体检测。其中肝素诱导的血小板聚集实验（HIPA）敏感性为91%，特异性为77%。本例患者我们检测了血小板聚集实验，肝素诱导的为74%，依诺肝素69%，支持HIT的诊断。

如果临床上高度怀疑HITⅡ型应立即停用肝素。此外，由于低分子肝素与肝素依赖性血小板抗体之间存在交叉反应，对于高度怀疑HITⅡ型的患者，无论是否有血栓形成，都不应使用低分子肝素(1 C +级推荐等级)[3,4]。本例患者在怀疑为HITⅡ型后立即停用了依诺肝素。临床上怀疑HIT时，可选用另一种凝血酶抑制剂，如达那肝素、阿加曲班、重组水蛭素和比伐卢定，但目前只有阿加曲班和重组水蛭素批准用于HIT和HITT的治疗。在该病例中我们加用了阿加曲班（Argatroban）。阿加曲班为人工合成的直接凝血酶抑制剂，半衰期约40分钟。首剂给予2µg.kg-1.min-1，2小时后测定APTT，调整用量以维持APTT于正常值的1.5至2.5倍，持续给予一周。

在本例中我们未给予糖皮质激素。Cines等[ 5 ]报道使用糖皮质激素不能缩短H IT的病程，但可以缓解出血症状。考虑该病人PLT≥30*109/L，出血症状很快稳定，且为急性广泛前壁的心肌梗死和再梗，因此未给予糖皮质激素治疗。也未给予输注血小板。由于免疫反应可使输入的血小板遭到破坏,因此对于没有活动性出血的HITⅡ型患者,不推荐预防性的输注血小板(2 C级推荐等级) [6]。


参考文献
1. Spencer FA. Heparin-induced thrombocytopenia: Patient profiles and clinical manifestations. J Thromb Thrombolysis 2000;10:S21–S25.
2. Walenga JM, Jeske WP, Messmore HL. Mechanisms of venous and arterial thrombosis in heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Thrombolysis 2000;10:S13– S20.
3．Warkentin TE, Greinacher A. Heparin2induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and p revention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest2004 ;126: 311S-337S.
4．Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, et al. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Guide to anticoagulant therapy: heparin. Circulation 2001; 103: 2994-3018.
5．CinesDB, Bussel JB,McMillan RB, et al. Congenital and acquired thrombocytopenia. Hematology 2004; 390-406.
6．Theodore E,Warkentin. Heparin2induced thrombocytopenia diagnosis and management. Circulation 2004;110: e454-e458.

（哈滨医科大学附属第一医院心内科 李为民）