吴宗贵  第二军医大学附属长征医院

    目前各国指南均提出降低LDL-C“低一些更好” 的措施。欧洲及美国胆固醇教育计划NCEP ATP III指南特别指出，对于高危患者，将LDL-C 水平控制在2.6 mmol/l (100 mg/dL) 以内是一个最低目标；而对于极高危的患者，新的治疗意见认为需将LDL-C水平控制在2 mmol/l (或 < 70-80 mg/dL) 以下。根据人类生理需要，理想的 LDL-C 水平是1.3-1.8 mmol/l (50-70 mg/dL)。我国2007年中国成人血脂异常防治指南对患有冠心病和冠心病等危症的高危患者，以及患有急性冠脉综合征或缺血性心血管疾病合并糖尿病的极高危患者分别制定了低于2.6mmol/L和低于2.0mmol/L的治疗目标。

    我国在2006年期间进行的第二次血脂治疗现状的流行病学调查显示，在已经采用稳定剂量的他汀类单药治疗的患者中，LDL-C达标率不令人满意。研究结果显示，在采用2004年ATPⅢ危险分层的所有1632例患者中，总体达标率为51%，其中高危和极高危患者的达标率仅分别为53%和38%，而中危和低危患者的达标率分别为78%和91%。表明临床上最需要治疗的高危和极高危患者未获得有效的治疗。研究进一步分析了未达标患者LDL-C水平距目标值的差距，显示在未达标患者中，需要进一步降低LDL-C水平18mg/dL以上才能达到治疗目标的患者仍占多数（达60%左右），而这部分患者即使提高他汀类药物的剂量或换用更强效的他汀也无法治疗达标。

    通过对164项他汀类药物降脂疗效的临床试验进行对比分析显示，他汀类药物的剂量翻倍并不意味着疗效翻倍，剂量翻倍后，LDL－C水平仅在原有基础上下降5-7％，这就是所谓的“6％规律”。Barter等人在2009年JACC上撰文指出，在目前比较强效的他汀类药物，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀中同样存在上述的“6规律”。此外，他汀类药物剂量的不断增加，也增加了患者肝脏和肌毒性反应的风险。

    不同个体对他汀类药物的反应也存在极大的差异。Van Himbergen等人对STELLAR研究的回顾分析发现，大部分患者对瑞舒伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg具有良好的治疗反应，但仍有相当一部分患者LDL-C水平未得到有效的控制，甚至部分患者治疗后出现LDL-C水平升高的现象。

    4S后续研究评估了不同的胆固醇吸收程度对辛伐他汀临床终点疗效的影响。这项研究共入组868例患有冠心病的4S研究芬兰亚组人群，这些患者之前曾经接受安慰剂或辛伐他汀治疗。一组434例患者接受安慰剂，另一组434例患者接受辛伐他汀20-40mg治疗。对所有患者测定评价胆固醇吸收的指标——胆甾烷醇，根据胆固醇吸收率将患者分为4个等分。发现胆固醇吸收率越高， 他汀减少冠脉事件的作用越差。胆固醇吸收率最低的25%<组患者中，辛伐他汀重大冠脉事件发生率较安慰剂组显著降低38%，但是随着胆固醇吸收率的逐步升高，辛伐他汀对冠脉事件的保护作用逐步减弱，至胆固醇吸收率>75%的患者组中，冠脉事件发生率反而升高了17%。4S后续研究证实患者胆固醇的吸收程度对他汀类药物的疗效可产生决定性的影响。

    一项交叉研究以双核素法测定胆固醇吸收率，以每日粪便甾醇总排泄量－平均膳食胆固醇摄取量估计胆固醇合成量，结果表明，使用依折麦布10 mg治疗2周，轻到中度高胆固醇血症患者胆固醇吸收率降低54%，胆固醇合成则增加89%，血浆LDL-C水平降低18%。依折麦布降低LDL-C的程度可能因胆固醇合成的代偿增加而被部分抵消。

    同样，他汀治疗也有上述代偿作用。一项交叉研究使用阿托伐他汀20 mg和80 mg治疗高胆固醇血症患者8周，在胆固醇合成水平显著降低的同时，代表胆固醇吸收水平的菜油甾醇水平分别升高48%和71%。

    因此推断，对他汀类药物治疗产生个体差异的原因，可能与部分患者属高合成低吸收，而另一部分为低合成高吸收个体有关。

    一项两步治疗研究对这一推测进行了验证。研究共入组65 例杂合子家族性高胆固醇血症患者，所有患者均已采用辛伐他汀或阿托伐他汀20/40 mg/d至少2年，随后在原他汀治疗方案基础上联合使用依折麦布治疗3个月。结果发现，在第一步治疗中，对他汀治疗反应良好、LDL-C降幅高达50-60%的患者，在随后的联合治疗中，LDL-C的额外降幅仅为10%左右，而对他汀治疗反应不佳、LDL-C降幅小于30%的患者，加用依折麦布后，LDL-C的进一步降幅可达30%，甚至大于40%。
因此，当他汀类单药治疗LDL-C不能达标时，我们应该选择他汀剂量加倍或换用更强效的他汀类药物，还是选择能够同时降低胆固醇合成与吸收的他汀联合依折麦布的治疗策略？

    EASEGO研究在他汀类单药治疗LDL-C未能达标的患者中，对他汀剂量加倍和他汀联合依折麦布的治疗策略进行了比较。研究共入组367 名冠心病和/或2型糖尿病患者，所有患者在随机化分组之前均已接受辛伐他汀20mg或阿托伐他汀10mg治疗至少3个月，基线血脂水平符合条件者入选，并被随机化分为他汀剂量加倍组和依折麦布10mg联合辛伐他汀20mg治疗组。结果显示与他汀剂量加倍的治疗方案相比，联合治疗组LDL-C进一步降低达17.6%。此外，依折麦布联合他汀治疗还显著改善了总胆固醇、TC与HDL-C的比值，以及ApoB的水平，p<0.001。表明依折麦布联合他汀的治疗能够更有效地改善相关的脂质水平。

    EASEGO研究总人群的主要终点分析显示依折麦布10mg联合辛伐他汀20mg组在LDL-C达标率方面显著优于剂量加倍他汀类（P<0.0001）：联合治疗组有67%达到LDL-C低于2.5 mmol/L（即97 mg/dL），而接受辛伐他汀 40 mg或阿托伐他汀 20 mg组只有26%的患者达标。
另一项独立的分析采用了更低的LDL-C目标值 2.0 mmol/L（77 mg/dL），与基线剂量加倍至辛伐他汀 40 mg或阿托伐他汀 20 mg的患者相比，依折麦布10mg联合辛伐他汀20mg组有30%的患者达到这个目标，而他汀剂量加倍组患者的达标率仅为3%。

    结果表明，与他汀剂量加倍相比，依折麦布联合他汀治疗在冠心病和/或2型糖尿病患者中，均能更有效地帮助患者达到其LDL-C治疗目标。

    此外INCROSS研究对618 名已采用他汀单药治疗但未达标的高危患者，比较采用更为强效的他汀类药物和依折麦布联合他汀的治疗策略。入组前所有患者均已接受稳定剂量他汀类药物治疗至少6周。患者在随机化分组前被分为两层，第一层患者接受阿托伐他汀10mg及其它等效剂量的他汀类药物治疗，第二层接受瑞舒伐他汀5mg或剂量阿托伐他汀20mg及其它等效剂量的他汀类药物治疗。所有符合条件的患者被随机化分入依折麦布10mg联合辛伐他汀20mg组或瑞舒伐他汀10mg组治疗。结果表明，联合治疗组LDL-C降幅显著优于瑞舒伐他汀10mg单药治疗组。联合治疗组在改善LDL-C、TC、TG、ApoB和非HDL-C等血脂参数，以及研究结束时LDL-C达标率等方面亦显著优于瑞舒伐他汀治疗组。

    此外，与之前接受中低剂量他汀类药物的第一层患者相比，之前接受中高剂量他汀类药物治疗的第二层患者，改用联合治疗后的降胆固醇获益更为明显。这是由于第二层患者中对他汀类反应良好的人群已被剔除，入选人群很可能是胆固醇低合成而高吸收的患者。

    INCROSS研究结果提示，与换用更强效的他汀相比，依折麦布10mg联合辛伐他汀20 mg 能更好地降低LDL-C，明显提高高危患者LDL-C达标率。

    总之，多数情况下，他汀类药物仍是有效地控制LDL的手段。然而，即使是最强效的他汀，亦或采用最大的剂量，由于患者对他汀药物治疗的个体差异极大，仍然有许多高危患者无法达到治疗目标。因此，应对常规剂量他汀治疗不能达标的冠心病病人，推荐首选联合依折麦布治疗。依折麦布联合他汀类治疗，双重抑制胆固醇的合成和吸收，能较他汀单药治疗更有效降低LDL-C，并帮助更多患者治疗达标。