随着年龄增长,心房颤动(AF,简称房颤)的发病率增加。Framingham研究显示,房颤所致卒中的发病率也大幅度增加,占所有卒中的1/6。尤为重要的是,房颤患者一旦发生缺血性卒中,其致残率和致死率高。
抗凝经验
心房颤动的流行病学
随着年龄增长,心房颤动(AF,简称房颤)的发病率增加。Framingham研究显示,房颤所致卒中的发病率也大幅度增加,占所有卒中的1/6。尤为重要的是,房颤患者一旦发生缺血性卒中,其致残率和致死率高。
传统的房颤卒中预防药物
华法林是传统有效的房颤卒中预防的药物,既往指南推荐用于大多数有卒中风险的患者。6项大型试验(N=2900例房颤患者)的荟萃分析显示,与安慰剂或对照组相比,华法林治疗卒中的相对风险减少64%。7项阿司匹林试验(N=3990例房颤患者)的荟萃分析显示,与安慰剂或对照组相比,抗血小板治疗卒中的相对风险减少19%。
随着人口老龄化,高龄房颤患者的卒中预防面临重大挑战。研究显示,年龄≥80岁患者给予华法林治疗,大出血累积比例明显高于年龄<80岁患者。
在临床实践中,华法林治疗的现实情况不容乐观,40%~50%需给予华法林治疗的患者因剂量监测、不利后果(如出血)、食物和药物的相互作用以及风险-效益失衡而未使用华法林;大约50%初次治疗的患者因一半的时间INR不在治疗范围内,从而使华法林的疗效欠佳。
目前,阿司匹林仍然是华法林仅有的替代选择,但对卒中预防相对无效,需更安全、更便捷、更有效的替代华法林和阿司匹林的药物。
新型的房颤卒中预防的抗凝剂
达比加群是一种理想的抗凝剂,它作用于Ⅱa因子,是一种直接凝血酶抑制剂,半衰期为12~17小时,80%经肾脏排泄,生物利用度为6.5%,快速起效,药物-药物间的相互作用少,无药物-食物相互作用,无需常规抗凝监测,通过特异性抑制凝血酶(血栓形成过程中的关键酶)活性,获得有效的抗栓效应。
长期抗凝治疗的随机化评估
RE-LY试验是一项双盲、随机化、开放标签的研究,纳入18 113例有≥1个卒中风险、无抗凝禁忌证的非瓣膜性房颤患者,分为华法林组(INR 2.0~3.0,n=6022),达比加群 110 mg bid组(n=6015)和达比加群150mg bid组(n=6070)。主要目的:与华法林相比,达到非劣效性。观察时间:最少1年,平均2年,最长3年。主要终点:所有卒中和体循环栓塞。安全性评估:治疗期间的出血。
RE-LY试验结果显示:⑴与华法林相比,达比加群110 mg bid(1.53% vs. 1.69%,RR 0.91;95%CI:0.74~1.11,P非劣效性<0.001,P优效性=0.34)和达比加群150 mg bid(1.11% vs. 1.69%,RR 0.66;95%CI:0.53~0.82,P非劣效性<0.001,P优效性<0.001)的所有卒中或体循环栓塞的发生率降低;⑵与华法林相比,达比加群110 mg bid(1.34% vs. 1.20%;RR 1.11;95%CI:0.89~1.40,P=0.35)和达比加群150 mg bid(0.92% vs. 1.20%,RR 0.76;95%CI:0.60~0.98,P=0.03)的非出血性卒中的发生率无统计学差异;⑶与华法林相比,达比加群110 mg bid(0.12% vs. 0.38%,RR 0.31;95%CI:0.17~0.56,P优效性<0.001)和达比加群150 mg bid(0.10% vs. 0.38%,RR 0.26;95%CI:0.14~0.49,P优效性<0.001)的出血性卒中的发生率降低,相对风险分别下降69%、74%;⑷与华法林相比,达比加群110 mg bid(2.71% vs.3.36%,RR 0.80;95%CI:0.69~0.93,P优效性=0.003)的大出血的发生率(血红蛋白下降≥2 g/L或输血≥2 U或关键部位出血)明显降低,达比加群150 mg bid(3.11% vs. 3.36%,RR 0.93;95%CI:0.81~1.07,P优效性=0.31)的大出血的发生率无统计学差异;⑸与华法林相比,达比加群110 mg bid(0.23% vs. 0.74%,RR 0.31;95%CI:0.20~0.47,P<0.001)和达比加群150 mg bid(0.30% vs.0.74%,RR 0.40;95%CI:0.27~0.60,P<0.001)的颅内出血的发生率均显著降低。
RE-LY试验的亚组分析表明:⑴基于CHADS2风险评分,将患者分为卒中低危(CHADS2 0~1)、中危(CHADS2 2)、高危(CHADS2 3~6)3个预设亚组,在各CHADS2 风险评分亚组中,达比加群 150 bid的卒中/体循环栓塞的发生率显著低于华法林,达比加群110 mg bid与华法林相似;各风险评分组在大出血方面, 达比加群110 mg bid优于华发林,达比加群150 mg bid与华法林相似;然而,在低度和中度风险人群中,达比加群150 mg bid相对于华法林的净临床获益似乎更为显著,交互P=0.04。⑵根据年龄(<65岁、65~75岁、≥75岁)和肾功能(肌酐清除率[CrCI] 30~50、51~80、>80ml/min)分别将患者分为3个亚组,各亚组中,达比加群卒中/体循环栓塞、出血性卒中的发生率低于华法林,经年龄校正后,肾功能与治疗间的相互作用不再显著。⑶按照每个中心平均TTR(cTTR)的四分位数(<57.1%、57.1%~65.5%、65.5%~72.6%、>72.6%、)分为4个亚组,各亚组中,与华法林相比,达比加群减少主要终点事件的疗效与cTTR无关;cTTR越低,达比加群所有血管事件、大出血和死亡的发生率越低。
RE-LY研究中分析了心脏电复律患者3年研究期间和心脏电复律后30天的卒中发生率,76.4% 接受达比加群110 mg bid治疗的患者、79.2%接受达比加群150 mg bid治疗的患者、85.5% 接受华法林治疗的患者在心脏电复律前连续使用研究药物≥3周,87.5% 接受达比加群110 mg bid治疗的患者、88.7% 接受达比加群150 mg bid治疗的患者、89.6% 接受华法林治疗的患者恢复窦性心律,达比加群110 mg bid、达比加群150 mg bid和华法林的卒中/体循环栓塞的发生率均很低,分别为0.8%、0.3%、0.6%;心脏电转复前无论是否接受经食道超声心动图(TEE)检查,各治疗组卒中/体循环栓塞的发生率无显著差异。
RE-LY试验:抗凝治疗的里程碑
与华法林相比,达比加群 110 mg bid达到非劣效性,达比加群 150 mg bid达到优效性。达比加群110 mg bid的疗效与华法林相比没有统计学差异,安全性更佳;达比加群150 mg bid的安全性与华法林相似,疗效更佳。与华法林相比,达比加群预防卒中/体循环栓塞、出血性卒中的益处不受年龄和肾功能的影响。达比加群150 mg bid预防卒中、达比加群 110 mg bid减少出血以及两种剂量减少颅内出血的益处不受中心内INR控制质量的影响,且达比加群对于所有血管事件、大出血和死亡的优势在INR控制较差的中心较控制较好的中心更突出。在接受心脏电复律的患者中,达比加群可安全替代华法林用于卒中预防。达比加群安全性好,用药方案简单,不需复杂监测,是目前最有希望取代华法林的抗凝药物。
AF卒中预防的临床实践新视点
目前,AF的治疗策略主要包括合并症的治疗、抗凝治疗、抗心律失常药物、射频消融术和心脏电复律,其首要的指导原则即保护大脑。