冠脉微血管病变：冠心病诊断和治疗的新挑战
    冠脉微血管病变所致心绞痛是以劳力性心绞痛、运动试验ST段压低、冠脉造影正常为特征的临床综合征，内皮细胞功能障碍和冠脉血流储备（CFR）能力降低可能是其主要的发病机制。临床上冠脉微血管病变常见于微血管性心绞痛/心脏X综合征、PCI术后无复流、高血压和糖尿病导致的冠脉微血管病变等，其中微血管性心绞痛多见于中老年女性，临床表现为典型的心绞痛症状和运动试验ST段压低，但冠脉造影检查正常；PCI术后无复流主要是由于远端微血管性栓塞、微血管狭窄或痉挛造成PCI术开通大冠脉后仍不能获得正常冠脉血流，严重影响PCI术后的短期成功率和病人的长期预后。长期高血压和糖尿病会导致冠脉阻力小动脉的结构重塑及内皮功能受损等，是高血压病人微血管病变的可能原因。目前对冠脉微血管病变的诊断和治疗仍存在许多问题，如对于微小血管的功能关注不够、微小血管病变的机制尚不十分清楚、支架无法解决微小血管病变、能够改善心肌微循环的药物较少等，对微血管病变的研究正成为当前研究的热点。
    目前具有明确改善冠脉微血管功能的药物很少，一些传统的抗心肌缺血药（硝酸酯类、β受体阻滞剂和钙拮抗剂）、抗血小板和抗凝药物、ACEI和他汀类药物是被推荐的药物，但疗效有限。腺苷是正在观察和研究的药物，但尚缺乏更多的证据。全新作用机制的药物——KATP通道开放剂尼可地尔，具有KATP通道开放作用和类硝酸酯作用，能够有效扩张不同直径的冠状动脉，而且对微血管的扩张作用逐级增强（图3）。临床研究证实，尼可地尔可以显著延长微血管性心绞痛患者的运动时间，延迟ST段开始压低的时间。Yusuke等发表在2009年《欧洲心脏病学》上的一篇文章显示，PCI术前冠脉给予尼可地尔可以显著减少PCI术后慢复流现象的发生。2006年ESC和2007年中国慢性稳定型心绞痛治疗指南均推荐尼可地尔用于微血管性心绞痛/心脏X综合征的治疗。因此，尼可地尔是微血管性心绞痛患者的新选择。

全冠脉扩张和缺血预适应：心绞痛治疗的全新理念
    心绞痛是冠心病的临床常见表现，是由于心肌供氧量小于需氧量。缓解心肌缺氧最根本的方式是提高心肌的血氧供应，而血氧供应又有赖于冠脉的畅通性，这就要求大中冠脉和微小冠脉的畅通，因此提出全冠脉扩张，改善心肌灌注的治疗理念。此外，缺血预适应可以显著减少长时间缺血所导致的心肌损伤，包括心肌梗死和心肌细胞死亡，可以提高机体的抗缺氧能力。由此可见，缺血预适应对缺血心肌提供保护有重要意义。
    尼可地尔有着独特的双重作用：有效扩张全冠脉，改善心肌灌注。它的KATP通道开放作用可以有效扩张微小冠脉，而它的类硝酸酯作用则可以扩张大中冠脉，因此，尼可地尔可以全冠脉扩张，增加冠脉血流。临床研究证实，尼可地尔对各种类型的心绞痛均有效（71.8%），中国临床研究还证实尼可地尔疗效优于临床常用的硝酸酯（图4）；对于不稳定性心绞痛，尼可地尔可以减少有症状和无症状心肌缺血，同时缓解缺血所造成的心律失常；对于难治性心绞痛，加用尼可地尔比硝酸酯剂量加倍效果更好。

    尼可地尔不仅有血管细胞膜KATP通道开放作用，而且有心肌线粒体KATP通道开放作用，可以模拟缺血预适应发挥心肌保护作用。2002年发表在《柳叶刀》上的大型临床研究IONA研究首次证实，KATP通道开放剂尼可地尔可以显著减少心血管事件达17%，减少急性冠脉综合征达21%，首次证实尼可地尔具有心脏保护作用。2010年发表在《循环杂志》上的JCAD研究，与对照组相比，尼可地尔组显著减少缺血性心脏病患者的全因死亡达35%（图5），显著减少致死性心肌梗死，就是由于尼可地尔可以发挥药物预适应的保护作用。

    在指南推荐方面，尼可地尔可以用于缓解心肌缺血，推荐力度与硝酸酯相当（IC），但临床上硝酸酯存在耐药性问题，且未能证实其具有心脏保护作用，因此，尼可地尔在临床上的地位应高于硝酸酯。2006年ESC指南修订时，基于IONA研究结果，认为尼可地尔具有心脏保护作用，随着JCAD研究结果的发表，尼可地尔心脏保护的证据得到了进一步加强。