Orlando， FL – 两个大规模的治疗急性冠脉综合征（ACS）新型抗血栓药物的试验将在本周日的2011年美国心脏病学会的科学峰会上公布。他们分别为有关vorapaxar的TRACER试验，即有史以来血小板蛋白酶激活受体1(PAR-1)阻滞剂用于ACS的3期试验，以及ATLAS试验，有关新的口服Xa因子抑制剂抗凝药物利伐沙班（rivaroxaban）的试验(Xarelto， Bayer/Johnson & Johnson)。
    两个试验已经公布了初步研究内容，一个暗示ATLAS试验中rivaroxaban取得了一些成功，而今年年初提前停止的TRACER试验却似乎得到了相反的结果。与此同时在TRACET公布的结果中，厂商报告在3期试验中，vorapaxar与有中风史的患者颅内出血发生率的增加有关。
    heartwire 采访了几个没有参加上述研究的该领域的专家，（内容）即他们期望的最终的结果是什么，是否认为上述药物能够在目前竞争激烈的ACS的市场中占有一席之地。
Vorapaxar与 出血
    vorapaxar 阻滞的 PAR-1 受体， 是凝血酶结合到血小板上的部位，这也是血栓形成过程中关键的一步。因此，vorapaxar在TRACER试验中被研究用于ACS患者，以及在TRA-2P TIMI-50试验中研究用于更广泛的二级预防。2007年，研究者为vorapaxar的二期结果而雀跃，声称他们终于找到了一种减少缺血事件但是不增加出血的药物-一直可望而不可及的成果。但是今年年初公布的颅内出血的结果让这一愿望落空。当TRACER试验被迫停止时，据报道该试验已经积累了评估该药物有效与否的主要和次要终点的数据。
    heartwire， Dr Dominick Angiolillo (University of Florida College of Medicine， Jacksonville)评论说由于不同的作用机制，PAR-1阻滞剂可能更有效地阻滞血小板，“但是颅内出血的增加提示我们在部分患者的治疗中我们可能太激进了。”普拉格雷(Effient， Lilly)也在之前有过中风的患者中存在类似的问题。Angiolillo补充说存在颅内血管病变的患者似乎出血的风险增加。
    所有的专家均称他们对最初vorapaxar可以规避出血风险而抗缺血的观点持怀疑态度。Angiolillo指出尽管2期试验结果显示并没有总体的出血的增加，然而这似乎在出血方面有剂量相关的效应。“也许该观点在当时看来美好得让人难以置信，”他认为。
    Dr William Boden (University at Buffalo School of Medicine， NY) 同意以上观点。“我认为我们可以推断vorapaxar没有辜负其最初的它可能曾经是最安全的抗血小板药物的声明。我们不得不承认世上是没有免费的午餐这种事情。”
    Dr Peter Berger (Geisinger Medical Center， Danville， PA) 说他从来不相信在没有出血率增加的情况下的能够减少缺血时间的观点。“我已经用了很多钱来作为‘这不是一个真实的发现’的赌注，”他告诉heartwire。
    Boden说他没有关于TRACER或者ATLAS试验的内幕消息，但是他不期望从这些试验中得到“任何卓越的结果”，并指出其他的抗凝药物与利伐沙班相似，在用于ACS抗血小板治疗中也出现了出血的问题。

替卡格雷：望尘莫及
    对于ATLAS试验来说，迄今为止所有已知的关于该试验的信息都是基于9月份下旬拜耳新闻社发布的消息，该消息称，利伐沙班加标准治疗已经达到其主要疗效终点，“心血管死亡、心梗以及ACS患者中风等复合终点的事件发生率与标准疗法加安慰剂相比，显示出有统计学意义的显著降低。“从主要安全终点方面来说，作为TIMI主要出血事件与CABG并不相关，”接受利伐沙班治疗的患者与安慰剂相比，其事件发生率有统计学上的显著升高，消息称。其他方面没有数字提供。值得一提的是，此类的其他药物的ACS研究未达到成功。
    专家们对利伐沙班rivaroxaban和vorapaxar引发的有关ACS领域新药在替卡格雷 (Brilinta， AstraZeneca)之后举步维艰的预测表示质疑。
    Boden 说，“我认为任何抗血栓药物在ACS治疗中超越替卡格雷都将是非常困难的，后者在与阿司匹林加氯吡格雷的对照试验中，已经显示可降低死亡率。[Plavix， Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis] (in PLATO)。目前它刚刚用于临床，并且（医生）对其有极大的热情。”他指出即使一种新药的疗效跟替卡格雷一样好，它们进入市场也将需要一年的时间，届时替卡格雷已经占领市场。“然后你最早在2012年就可拥有氯吡格雷的专利权，这将对用于ACS的药物进一步施压。医院将决定采用哪一种药物，我认为他们将采用氯吡格雷这一类的药物和/或替卡格雷类的药物，普拉格雷可能会被排挤出市场，我看不到将来的市场有其他药物的立足之地。”
    Dr Paul Gurbel (Sinai Hospital of Baltimore， MD)同意上述观点：“任何新疗法都将受到挑战，以超越替卡格雷的表现。在PLATO中氯吡格雷死亡率的降低获益很大，并且应用替卡格雷加阿司匹林已经达到这一目标。这些正在接受检验的药物正在成为氯吡格雷加阿司匹林的后备药物，为什么你会选择给予三种药物，如果应用两种药物就可以达到相同甚至更好的疗效？”
    但是 Berger稍微乐观些。“我个人不相信我们能找到一种药物既可以降低血栓并发症，又不会增加出血风险，但是我对于我们能够找到在ACS患者的双重抗血小板治疗中可以添加的改善临床效果的药物这一点充满希望，”他补充说。
    他说寻找到最佳剂量是该方面取得成功的关键。“在医学上鲜有药物我们已经确定找到了其最佳剂量。但是当平衡缺血事件和出血风险时，剂量是至关重要的，3期临床试验研究的剂量通常是基于对剂量研究相关信息太少以致产生模棱两可的结果或者数据不足。”
    扩大这一观点，Gurbel指出vorapaxar的2期临床试验为期太短、规模太小，因此无法给出有意义的信息。“你无法评估随访60天后600名患者的颅内出血风险。2期临床试验通常存在这种情况，但是vorapaxar的问题更严重，因为这种一种全新的药物。仍有许多未知数。基于这个研究，我个人不会很快地进入第3期临床试验。那需要信心的巨大飞跃。”
亚组分析将很有趣
    最后，尽管这些新的药物可能在ACS市场上需要走一段极具挑战性的路程，但是这些研究的结果很可能为相关的特定患者群、可能的其他适应证和早期发展中的类似的药物提供许多新的信息。
    Angiolillo 评论道：“否在某些特定人群这些新药可能有特别有利或者危险的可能，我将拭目以待。我认为最好的临床净获益可能是新的化合物跟阿司匹林单独联合应用而不是在双重抗血小板治疗的基础上应用。”