"When there"s no incoming food, muscles make lactate and alanine and send them to the liver to be converted into pyruvate and glucose," says Puigserver. "It appears, from our work, as though the pyruvate then triggers increased production of sirtuin1, which in turn lets PGC1 start converting the pyruvate into the glucose the body needs to survive." The relationship between sirtuin1 and PGC1 also connects processes involved in cellular aging and responding to calorie intake in mammals for the first time. In bacteria and yeast, the equivalent of sirtuin1 is already known to help slow processes linked to cellular aging when food is scarce, an effect that extends the single-celled organism"s lifespan. 在《Nature》杂志3月3日刊中，约翰霍普金斯的研究者报告两种熟知的蛋白质各自有不同的活性，但两者的共同作用可以使肝脏成为食物缺乏时的产糖器官。研究者指出由于糖尿病患者肝脏的葡萄糖生成作用存在障碍，因此这两种蛋白质的相互作用可能成为未来治疗糖尿病药物作用靶点。 正常情况下，肝脏的葡萄糖生成作用是食物短缺时得以继续生存的储备库；大脑和其他重要器官是以糖特别是葡萄糖作为发挥功能的能量来源。但是糖尿病患者的肝脏对摄入的能量没有反应，当不需要产生葡萄糖的时候仍然持续产生葡萄糖。 研究者们发现虽然不提供食物但由于体内两种蛋白质，即sirtuin 1 和PGC1-α量和活性提高，空腹小鼠肝脏葡萄糖的产生达到比较高的水平。一但给小鼠喂食这两种蛋白质的水平就下降，葡萄糖的产生减少。 来自约翰霍普金斯大学医学院基础生物医学研究所的细胞生物学副教授Ph.D Pere Puigserver谈到，“这并不是巧合。这两种蛋白质是相互结合的，如果没有sirtuin 1，PGC1并不能使葡萄糖生成。” 目前常用的抗糖尿病药物二甲双胍阻断了葡萄糖生成的途径，但是新的研究发现了一个关键性的调节步骤，研究者认为也可能是它的作用靶点。 PGC1是Puigserver1998年在哈佛做博士后时分离并克隆出的蛋白质，能够控制肝脏和其他组织的基因表达。在肝脏这种蛋白质可以促进脂肪向葡萄糖的转化，特别是食物有限时。但是不清楚它是如何控制葡萄糖生成过程，或者在启动这一过程时是否需要其他成分。 正如Sirtuin家族其他成员一样，Sirtuin1也能够去除蛋白质分子“修饰”，这些修饰能够组织DNA并限制其与基因的结合。研究者发现Sirtuin1也能够去除PGC1的分子修饰，而且当它启动葡萄糖生成过程时仍与PGC1结合在一起。 Puigserver认为“肝脏产生葡萄糖同时需要这两种蛋白质，以特殊的方法作用于Sirtuin1能够有助于控制糖尿病患者葡萄糖的产生。Sirtuin1与其他多种蛋白质都有相互作用，但是你想阻断的就是这一种相互作用。” 但是他说，PGC1与Sirtuin1有着非常密切的相关性，这使选择相对容易。与其他大多数蛋白质不同的是，PGC1仅依靠Sirtuin1去除它的分子“修饰”，即乙酰基。其他大多数蛋白质可以由许多不同的酶来去除乙酰基。 Puigserver说“PGC1是Sirtuin1“忠实的”靶点，如果没有Sirtuin1，PGC1就会被乙酰基覆盖，被乙酰基覆盖的PGC1不能生成葡萄糖。” 在试验中研究生Joseph Rodgers还发现禁食小鼠的肝脏首先产生高水平的丙酮酸，它是葡萄糖生成的起始原料，然后聚集大量的Sirtuin1蛋白。（Joseph Rodgers由于这项研究将获得Nupur Dinesh Thekdi研究奖金，作为4月14日医学院第28届青年研究者日庆典的一部分。） Puigserver认为：“不进食时，肌肉产生乳酸和丙酮酸，并将它们运送到肝脏，被转化为丙酮酸和葡萄糖。我们的研究发现可能是丙酮酸刺激Sirtuin1的生成增加，而Sirtuin1使PGC1开始将丙酮酸转化成为机体生存所需要的葡萄糖。” Sirtuin1和PGC1也与细胞老化的过程，及哺乳动物热量摄入反应有关联。当细菌和酵母菌发现当食物短缺时，Sirtuin1的类似物可以减缓其细胞老化的过程，这是一种延长单细胞生物寿命的方法。 Puigserver谈到：“目前我们已经知道Sirtuin1直接参与哺乳动物热量限制后反应，并参与细胞老化过程，但是我们尚不清楚Sirtuin1的活性是否影响哺乳动物的寿命。” 还有一个有关的发现，即2003年一些科学家的报道，在红葡萄酒中发现一种化合物能够活化酵母菌体内Sirtuin1的类似物并延长酵母菌的寿命。数十年的报告通过追溯食物链都显示饮用适量的红葡萄酒能够延长人们的寿命。 Puigserver认为：“要明确在哺乳动物体内Sirtuin1是否有助于延长寿命（器官水平）还是仅仅参与细胞老化（细胞间作用）尚需要大量的工作。Sirtuin1作为治疗糖尿病药物作用靶点的可能性越来越大。” 目前研究者们正在更深入的探究丙酮酸- Sirtuin1，寻找Sirtuin1-PGC1相互作用的细节。即将开展的工作中包括，研究哺乳动物其他组织中的Sirtuin1和PGC1，特别是两大产能组织，肌肉和脂肪组织。