编者按：每到年末，斯坦福大学Robert A. Harrington教授和哈佛医学院的Mike Gibson教授之间的高端对话备受国内外临床医生关注。2015年，这两位世界顶级学者是如何看待心脏病学发展中的风风雨雨，《国际循环》与您分享系列节目高端对话之“我们的心脏病学2015”。

　　IMPROVE-IT和依折麦布，FDA在权衡

　　Mike 教授；这个星期，我们刚刚参加了美国食品药品管理局（FDA）IMPROVE-IT研究的顾问小组听证会，会议内容非常有趣！IMPROVE-IT是一项依折麦布联合辛伐他汀Vs.辛伐他汀单独治疗降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的大规模临床试验。资助方提出申请，要求结合研究数据扩大依折麦布的临床应用指征。你我都没有直接参与该试验，但我们以前的研究小组参与了整个过程，就是TIMI研究组。我们将会清楚了解这一声明。我们不妨先谈一下，IMPROVE-IT和依折麦布以及FDA顾问委员会的审查过程。

　　Gibson教授：整个过程令人兴奋！每个人都屏住呼吸，等待着揭示IMPROVE-IT结果和关于PCSK9抑制剂监管的讨论。如果IMPROVE-IT结果是阳性，这将进一步验证LDL-C假设，即LDL-C水平越低越好。每个人都非常兴奋地看到，那部分曲线维持下降的趋势。我们可以将LDL-C水平控制更低，并且会看到预后进一步改善！当其他人还在迷茫的时候，IMPROVE-IT掌握了正确的方向。在这样的情形下，FDA已经在一定程度上批准了PCSK9抑制剂，但在高脂血症患者中尚未被广泛使用。

　　12月14日，FDA审查了IMPROVE-IT研究。我听证了整个过程，FDA在声明中表示，我们将不再质疑LDL-C假说。我们不会再对其他药物的批准进行评价，整个会议过程中争论依然非常激烈。当天晚些时候，15名顾问委员会成员强调，该试验中终点事件从辛伐他汀单独治疗组的34.7%下降到依折麦布联合组的32.7％。对他们来说，这并不仅是7年多来巨大的临床发现。他们提出了很多关于数据丢失的问题。我说的是，他们几乎用与探讨研究数据同样多的时间在谈论丢失的数据。对于未来的研究这一问题不容忽视，赞助商必须在试验中减少丢失的数据。即使是11%的数据丢失，如同在IMPROVE-IT试验中，不通知监管机构将不能容忍。

　　我们有43种药品在2015年获批，包括女性伟哥。但在这里，该试验达到了主要终点，并在事实上降低心血管事件，我们很多人感到沮丧，因为审查委员会不仅权衡科学性，更重要是试验数据的完整性。他们还决定如何考虑药物应在实践中的应用问题，我认为这应该是留给执业医师、医疗服务中心和纳税人表决的范畴。看来，他们认为他们有这种权力。

　　Dr Harrington：是的。讨论这些问题非常不错，我同意你的看法。其中一位投了赞成票的委员说，研究人员说到做到了。他们明确显示该试验完成了适当减少临床终点事件的预期，这几乎正是他们根据之前HDL-C相关理论的推断。他们获得了近10年的全面的安全性数据，但他们也饱受指责。这让我吃惊，这已经不是第一次，很多议程中一些委员会成员有同样的感受。

　　Gibson教授：我同意你的观点。我认为这是心脏病学一个悲哀的日子。我们不会有一天醒过来，突然发现冠心病已经一去不复返了。冠心病不会伴随着一种药物治疗的出现而迅速消失。

　　Dr Harrington：是的，一个渐进的过程。我们正在“走出埃及”，为神圣的使命而努力。

　　Gibson教授：非常正确。我们奋斗在前沿。我们将继续观察到临床预后的改善。如果人们对这些成绩和努力嗤之以鼻，我们将迷失前进的道路。

　　PCSK9抑制剂如何超越

　　Dr Harrington：PCSK9抑制剂获得了批准，是由于基于LDL-C水平的降低，可能导致这样的观点，即LDL-C降低对患者是值得的。当然，没有人会反驳研究数据，家族低脂血症患者也有望从LDL-C降低中获益。我们将看到，在未来几年的临床试验将有70 000~80 000美元患者花费。

　　Gibson教授：你说得对。在昨天的听证会上，有人质疑IMPROVE-IT研究中联合治疗组颅内出血（ICH）事件发生率，但P值是0.11。这是小概率事件。没有统计学显著差异。许多人在他们的药物评估中提到了，但我认为是对安全的过分担心。我也想提醒大家，可否将这些非显著数据统计参数应用到PCSK9类药物中去。正如你所说，这些都是大规模试验。他们的数据和安全监测委员会正在进行实时证据观察。很显然，由于存在ICH风险，他们都没有停止试验。我认为，这些对非显著统计学差异的过度担心没有任何生物学基础。我们将会看到很多不同的方法可以获得PCSK9水平下降。一种方法是获得抗体，这是我们在目前许多药物的来源。

　　还有另一种药物，你和我都非常了解，就是RNA抑制剂。这类药物降低了PCSK9的生成，而不是吸收悬浮在血液中的PCSK9。正如AHA发布的数据，6个月中LDL-C降低为40％~50％。从机制上看更像是疫苗。我认为那将是非常重要的作用。

　　Dr Harrington：一年仅仅注射几次，就足以让LDL-C降低。重要的问题是，是否是与改善的临床结果相关联，从安全角度是否可以长期应用。

　　Dr Harrington：关于RNA干扰药物，仅仅是每个季度或每半年的治疗就可以使得胆固醇水平非常稳定，可以这么说，非常值得期待。