MT Korytkowski 50年前，磺脲类药物开始用于2型糖尿病的治疗。到现在，尽管它们已经经历了两代更新，但还是治疗2型糖尿病的最常用药物。格列本脲（glyburide）、格列吡嗪（glipizide）和格列美脲（glimepiride）是最新一代的磺脲类降糖药物，它们具有和第一代磺脲类药物相似的降糖效果，并且作用更强，耐受性更好，副作用更小。有文献报道，它们对胰岛β细胞上的磺脲类受体有不同的结合力，而格列美脲对心肌缺血预适应有保护作用。临床研究显示，每天1～8mg的格列美脲能够安全有效的降低空腹和餐后血糖，降低糖化血红蛋白（HbA1c）浓度。通过一些临床对照研究发现，格列美脲具有和格列本脲、格列吡嗪相同的降糖效果。但是，和格列本脲相比，格列美脲引起的低血糖反应可能性更少，空腹胰岛素和C肽水平增加的幅度较小。和格列吡嗪相比，它能够更快地降低空腹血糖水平。格列美脲还能够改善第一时相胰岛素分泌，在改善餐后血糖中发挥重要作用。胰岛素促泌剂，尤其是格列美脲，作为治疗2型糖尿病的一线用药，有其独特的优点。 ● 磺脲类药物的进展 ● 2型糖尿病患者的β细胞功能受损和胰岛素第一时相分泌的重要意义 ● 格列美脲的药物代谢动力学 ● 胰岛素促泌剂对心血管的影响 ● 格列美脲有效性和安全性的临床试验研究 ● 胰岛素促泌剂：治疗2型糖尿病的一线用药 ● 总 结 从1950年以来，磺脲类药物一直是治疗2型糖尿病最常用的口服用药。磺脲类药物通过直接刺激胰腺β细胞释放胰岛素来降低血糖水平。它们能够和β细胞表面的磺脲类受体（SUR1）相结合，这些受体是三磷酸腺苷（ATP）依赖性钾（KATP）通道的一部分。药物和磺脲类受体结合后，促进钾通道的关闭，使细胞膜发生去极化，导致细胞表面电压依赖性钙通道的开放。胞外钙离子的内流触发β细胞发生胞吐作用而释放胰岛素（图1 磺脲类药物和非磺脲类药物触发β细胞释放胰岛素的作用机制）。 磺脲类药物的进展 磺脲类药物所共有的分子结构是一个苯环加上一个磺脲基团。由于连接到苯环对位和磺脲基团氮元素上的化学基团的不同，各种磺脲类药物有不同的药代学和药动学特点。第一代磺脲类药物含有小的极性亲水性基团，而第二代药物则含有大的非极性亲脂性基团，这有助于药物透过细胞膜发挥更大的药理作用。第二代磺脲类药物具有和第一代相似的降糖作用，而且效果更好，安全性更高。需要注意的是，不同的第二代磺脲类药物，它们的安全性也存在显著差异。例如，格列本脲引起的低血糖发生率和氯磺丙脲（chlorpropamide）相似。和第二代磺脲类药物相比，第一代药物更容易引起低血糖反应、体重增加和水储留等副作用。第一代药物常以离子的形式和血浆蛋白相结合，容易与其它血浆蛋白结合的药物（如水杨酸、磺胺药物等）发生相互反应。而第二代药物以非离子的形式和血浆蛋别结合，较少引起药物相互作用。 所有的磺脲类药物都有升高空腹和餐后胰岛素水平，降低血糖和糖化血红蛋白的作用。格列美脲是最有效的第二代磺脲类降糖药物，很小的剂量就能达到最强的降糖效果。和其它降糖药物不同的是，格列美脲能够改善早期胰岛素（也就是2型糖尿病中的第一时相）的分泌。因此，格列美脲可以在改善晚期餐后血糖的同时，也能改善早期餐后血糖。 2型糖尿病中β细胞功能受损和胰岛素第一时相分泌的重要意义 2型糖尿病β细胞功能受损包括：餐后早期胰岛素的快速分泌变迟钝，对静脉输入葡萄糖引起的胰岛素第一时相分泌消失，胰岛素分泌脉冲发生改变，外周循环中胰岛素原和胰升糖素升高。这些胰岛素分泌的异常导致餐后和空腹血糖的进行性升高。已经证实，糖耐量异常的人群和其他的糖尿病高危人群（糖尿病患者的一级亲属等），他们的胰岛素第一时相分泌功能受损。 胰岛素第一时相分泌在糖尿病进展中有重要意义。目前已有不少文献证实了这一点。胰岛素第一时相分泌在降低餐后血糖峰值中发挥重要作用。这种作用可能和部分性地抑制内源性葡萄糖产生有关。一项关于2型糖尿病的研究发现，模拟第一时相的静脉胰岛素注射，能够使静脉输入葡萄糖产生的血糖峰值下降25mg/dl。这种胰岛素分泌的异常以及它在降低餐后血糖中的作用表明，以降低餐后早期血糖为目标的药物，在治疗2型糖尿病中可能有更多的优势。 一些临床试验比较了不同降糖药物对胰岛素分泌第一时相的影响。甲苯磺丁脲（tolbutamide）能够改善严重高血糖状态的2型糖尿病患者的胰岛素第一时相分泌，但是对血糖轻度升高的2型糖尿病患者没有类似作用。那格列奈能够改善餐后早期的胰岛素反应，但是它对空腹血糖的作用较弱。格列吡嗪和格列本脲能够增加正常人餐后早期和晚期的胰岛素分泌，但是在糖尿病患者没有观察到这种作用。这样看来，格列美脲是唯一一个既能改善餐后早期胰岛素分泌，又能改善餐后晚期和基础胰岛素分泌的促泌剂。 格列美脲的药物代谢动力学 对糖尿病模型动物的研究显示，在有效的药物浓度范围内，格列美脲能够刺激β细胞双相释放胰岛素。服药后，先出现一个不连续的第一时相分泌高峰，随后是一个长期缓慢的第二时相分泌。有研究发现，当持续静脉葡萄糖输入时，格列美脲除了能够增加胰岛素分泌的总量外，还能够持续出现含有第一和第二时相的双相胰岛素分泌。通过同样的糖尿病模型动物研究发现，作为第一代速效磺脲类药物的甲苯磺丁脲，也能够促进胰岛素的双相分泌，但是第二时相持续时间很短，胰岛素高峰很快回落。格列本脲属于第二代磺脲类药物，它能够促进胰岛细胞产生延长的单相胰岛素释放，对胰岛素第一时相的恢复没有作用。总之，格列美脲促进胰岛素释放的模式和其它磺脲类药物有所不同。和甲苯磺丁脲相比，格列美脲有更长的胰岛素第二时相分泌；和格列本脲相比，格列美脲有恢复胰岛素第一时相分泌的作用。 和实验动物一样，格列美脲也能促进人体的胰岛素呈双相模式分泌。一项最近的研究，入选了11位肥胖的2型糖尿病患者。在格列美脲治疗前后的4个月，分别进行正糖和高糖钳夹试验，用来评价格列美脲对胰岛素敏感性和β细胞功能的影响。另外选择一组年龄、体重指数相匹配的非糖尿病患者作为对照组。格列美脲以2mg/d作为起始剂量，渐加量至空腹血糖控制在90-160mg/dl。结果显示，虽然餐后血糖有相应的下降，但是正糖钳夹试验没有提示治疗前后胰岛素敏感性发生改变。高糖钳夹试验的结果提示，治疗后患者的胰岛素第一和第二时相分泌明显改善。针对胰岛素第一时相分泌的其它研究数据（包括静脉注射葡萄糖后10分钟内最高胰岛素峰值和C肽水平的增加），都支持格列美脲能够改善第一时相胰岛素分泌的结论。（表1 格列美脲临床研究总结） 胰岛素促泌剂对心血管的影响 1970年发表的《全美糖尿病研究大学协作组研究》（University Group Diabetes Program，UGDP）引起了医学界对磺脲类药物和心血管疾病之间关系的注意。UGDP的研究结果发现，接受甲苯磺丁脲治疗的糖尿病患者，心血管疾病的死亡率增加了2倍以上。随后的研究发现，β细胞（SUR1）和心肌细胞（SUR2A）表面都有磺脲类受体（SUR）分布，这个受体是ATP依赖性钾通道的组成部分。磺脲类药物和心脏SUR2A的结合可以引起潜在的生理反应，可能和甲苯磺丁脲引起的心血管疾病死亡率增加有关。心脏和血管平滑肌细胞都表达KATP通道相关的SUR。这些受体在心肌缺血预适应中发挥重要作用，能够保护缺血时间过长导致的心肌损伤。从理论上讲，磺脲类药物和心肌细胞上的KATP通道结合，可以干扰心肌细胞缺血预适应的反应，增加心肌梗塞的可能性和严重程度。各种磺脲类药物具有不同的受体结合能力。 和其他磺脲类药物相比，第二代磺脲类药物格列美脲，能够更好地选择性地和β细胞表面KATP通道相关的SUR结合。 缺血预适应是心肌细胞在缺血状态下的一种保护机制。在缺血时间延长时，通过缺血预适应，达到缩小心肌梗塞面积和保护心脏功能的目的。在心肌缺血时，通过激活KATP通道的开放而产生缺血预适应反应。但是磺脲类药物和KATP通道的结合，阻断了KATP通道的开放，干扰了心肌缺血保护反应。 动物和人体的研究显示，格列苯脲会损害心肌的缺血保护反应。最近一项关于格列苯脲和格列美脲对心肌缺血预适应影响的研究显示，格列美脲不会干扰糖尿病患者和正常人群的缺血预适应反应，而格列苯脲能够抑制缺血预适应反应。这些临床试验提示，各种磺脲类药物对KATP通道可能存在不同的结合能力。尽管格列苯脲和格列美脲都能够和细胞表面的KATP通道结合，但格列苯脲还能和心肌细胞内线粒体的KATP通道结合，干扰心肌缺血预适应反应。其他的磺脲类药物（如格列吡嗪）和速效胰岛素促泌剂对心脏缺血预适应的影响尚未被证实。尽管这样，磺脲类药物整体上的安全性和有效性不应因此而被过分贬低。英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Stud