作者：山东大学齐鲁医院 安丰双

 

　　CANTOS研究证实冠状动脉粥样硬化性心脏病是一种慢性炎症性疾病^[1]，应用降脂药物是冠心病防治的重要举措之一。在汇集实验研究及临床证据的基础上，2019年ESC立场文件认为他汀、依折麦布及PCSK9单克隆抗体等药物具有降脂外的抗炎作用^[2]。最新文献综述亦认为PCSK9单克隆抗体除具有强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用外，还可发挥抗炎作用^[3]。

 

　　PCSK9与炎症相关性的流行病学研究

 

　　在动脉粥样硬化发生发展过程中，LDL-C可促进巨噬细胞介导的慢性炎症反应，进而导致内皮受损、内皮下胆固醇蓄积，加速了斑块的形成与发展，进而增加心血管事件风险。LDL-C在巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞产生的ROS刺激下发生氧化，氧化后的LDL-C（oxLDLs）是致动脉粥样硬化的关键危险因子。oxLDLs作为巨噬细胞模式识别受体（TLR2、TLR4及TLR6等）的配体，可直接激活炎症信号通路，增加炎症因子的合成与释放；oxLDLs还可促进细胞内胆固醇蓄积及泡沫细胞形成，进而加速动脉粥样硬化进程^[4]。

 

　　为探究枯草溶菌素转化酶9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）与炎症的关系，流行病学研究对PCSK9与多种炎症标记物的相关性进行了评估分析，结果显示PCSK9 在动脉粥样硬化的炎症进程中发挥重要作用。PCSK9与关键性炎性标记物包括白细胞（WBCs)、纤维蛋白原和hs-CRP存在显著的正相关关系^[5-7]。白细胞是动脉粥样硬化的炎性标记物，纤维蛋白原水平升高可增加动脉粥样硬化性心血管疾病的临床缺血事件风险。PCSK9与上述炎性标记物之间的相关性研究提示，除了升高LDL-C的主要作用外，PCSK9还可通过增加炎症应答效应促进动脉粥样硬化的发生发展。

 

　　PCSK9对动脉粥样硬化的作用及其机制研究

 

　　在PCSK9-/-小鼠血管损伤模型中，缺失PCSK9导致新生内膜形成减少、动脉粥样硬化斑块中VSMC及胶原含量减少，提示PCSK9缺失与动脉粥样硬化斑块形成减少之间具有相关性[8]。过表达PCSK9小鼠的体内研究结果表明，在同等血清脂质水平条件下，ApoE-/-小鼠体内的过表达PCSK9可促进主动脉斑块体积增加，但LDLR-/- 小鼠并未表现出斑块体积的变化^[9]。

 

　　oxLDLs介导的TLRs活性的增强可引起NF-κB等炎性细胞因子表达增加，进而导致NLRP3炎症小体的激活及脂质条纹的形成。巨噬细胞中胆固醇结晶可通过TLR4通路、钾离子外流、溶酶体损伤及ROS的产生等途径促进NLRP3炎症小体的激活。炎症小体的激活可导致巨噬细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞的促炎因子（如IL-1β、IL-18）的成熟与分泌，进而促进动脉粥样硬化的发生发展。

 

　　巨噬细胞调节的促炎因子参与了PCSK9的促动脉粥样硬化作用。研究发现oxLDLs作为NF-κB的激动剂，可诱导内皮细胞及巨噬细胞中IL-1α、IL-6和TNF-α的分泌，进而促进了PCSK9的表达。下调PCSK9可减轻巨噬细胞中oxLDLs诱导的炎症应答反应，进而降低IL-1α、IL-6和TNF-α等促炎因子的表达，其作用机制包括下调IκB-α和抑制NF-κB的核转位。采用LPS炎性刺激物干预后发现PCSK9可在TLR4/NF-κB介导的炎症通路中发挥重要作用^[10]。

 

　　小鼠血管平滑肌细胞中PCSK9下调后，平滑肌细胞增殖速率降低、迁移能力下降。内皮细胞和平滑肌细胞中oxLDLs的主要受体——凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（LOX-1）参与了PCSK9及炎症介导的动脉粥样硬化的发生发展。LOX-1与PCSK9可相互促进其表达，而ROS及NF-κB参与了上述两者的调节过程^[11]。

 

　　PCSK9单克隆抗体的抗血管炎症作用

 

　　小鼠模型研究显示PCSK9单克隆抗体除了显著减低LDL-C的作用外，还可有效稳定血管炎症状态。使用PCSK9单克隆抗体后，M-CSF-1、VEGF-A等水平降低，且ICAM-1表达下降，从而改善血管内皮功能，减少血管壁内巨噬细胞数量，减少小鼠斑块体积并增加斑块稳定性^[12]。

 

　　有研究发现，在家族性高胆固醇血症人群中，PCSK9单克隆抗体治疗后炎症指标显著降低。另有文献报道在使用依洛尤单抗后，患者体内细胞的脂质蓄积率显著降低；PCSK9单克隆抗体还能显著降低TNF-α的表达，同时增加抗炎物质IL-10的表达，从而显著抑制炎症反应。最新发表的FOURIER研究亚组分析，发现治疗前基线炎症指标hs-CRP较高的受试者，使用PCSK9单克隆抗体其临床获益更大^{[13， 14]}。

 

　　PCSK9单克隆抗体通过抑制循环中PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环至肝细胞表面，从而降低LDL-C水平。综合前期各项研究发现，PCSK9单克隆抗体既可强效降低LDL-C，又能通过抑制炎症反应，延缓动脉粥样硬化进程。已有研究表明PCSK9单克隆抗体通过脂质代谢相关路径和包括抗炎在内的非脂质代谢相关路径，达到稳定、逆转动脉粥样硬化斑块进而改善远期预后的目的^[15]。

 

　　小 结

 

　　PCSK9与LDLR相结合，降低肝脏从血液中清除LDL-C的能力。PCSK9亦能通过影响炎症、凋亡与增殖等参与动脉粥样硬化的进程。PCSK9单克隆抗体主要通过强效降低LDL-C防治ASCVD。最新系列研究表明PCSK9单克隆抗体可能具有强效降低LDL-C外的抗炎作用。进一步探讨PCSK9单克隆抗体降脂外的抗炎作用及其分子机制，具有一定的理论意义和潜在临床价值。

 

　　参考文献

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　　专家简介

 

 

　　安丰双，医学博士，山东大学齐鲁医院心内科主任医师；山东大学医学院教授，博士生导师。

　　兼任美国AHA会员，FACC，中华医学会心血管病学分会代谢学组委员，中国医师协会心衰专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会常委，山东医师协会心衰专业委员会副主任委员，山东高血压联盟副主席，山东医师协会高血压专业委员会副主任委员。承担国家973子课题、国家自然科学基金及省部级课题7项，获省部级科学进步奖6项，获中国胆固醇教育计划特别贡献奖，3次荣获山东省优秀博/硕士研究生毕业论文导师奖，首位或通讯作者发表SCI论文20余篇，担任多个专业期刊编委和审稿工作。