2019年7月11~14日，第十六届心脏影像及心脏干预大会（CICI 2019）在北京国家会议中心盛大召开。中国人民解放军总医院陈韵岱教授在会议期间汇报了BERSON研究中国亚组的最新分析结果，指出他汀联合PCSK9抑制剂已被证实可显著提高中国糖尿病合并高脂血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率，该研究结果将为我国糖尿病合并高脂血症患者“降脂药物治疗路径”的制定提供重要证据。

 

 

　　中国T2DM合并高脂血症患者众多，LDL-C达标现状严峻

 

　　糖尿病是心肌梗死、卒中和其他心血管疾病（CVD）的一种主要危险因素。国际糖尿病联盟最新数据显示，中国2017年估算糖尿病例数超过1.14亿[1]。而在新诊断和已诊断糖尿病患者中，血脂异常患病率分别为35.6%和57.1%[2]；三级甲等医院2型糖尿病（T2DM）患者合并血脂异常的比例更是高达67.1%[3]。LDL-C是T2DM患者血脂异常治疗的主要目标，但值得警惕的是，我国T2DM患者LDL-C达标率并不理想，即使在大城市三级甲等医院，接受降脂治疗的T2DM患者LDL-C＜2.6 mmol/L的比例仅为39.4%，有心血管疾病病史的T2DM患者LDL-C达标（＜1.8 mmol/L）率更低至15.3%[3]。中国患者LDL-C降低不够理想可能与对大剂量他汀类药物治疗不耐受和他汀类药物相关不良反应导致利用不足有关[4-5]。因此，我们迫切需更有效的血脂管理策略，即在最大耐受剂量他汀基础上加用新降脂治疗措施，以改善我国T2DM患者LDL-C达标率欠佳的严峻现状。

 

　　由复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士牵头，中国人民解放军总医院心内科陈韵岱教授和内分泌科陆菊明教授等参与全球BERSON研究，并于2019年4月14日于Diabetes，Obesity and Metabolism在线发表中国亚组分析结果[6]。中国亚组共纳入453例T2DM合并高脂血症或混合型血脂异常的患者，治疗12周发现，在阿托伐他汀20 mg/d基础上，与安慰剂相比，依洛尤单抗140 mg Q2W使LDL-C最小二乘均值降低85.0%（图1），LDL-C绝对降低1.9 mmol/L，LDL-C＜1.8 mmol/L的患者比例为96.4%；依洛尤单抗420 mg QM组相应数据分别为74.8%（图1）、1.7 mmol/L和95.1%，而他汀治疗+安慰剂组LDL-C达标率仅为24%~25%。两组第10周和第12周LDL-C均值降幅均＞80%、绝对降低均为1.8 mmol/L，LDL-C＜1.8 mmol/L的患者比例均超过95%。依洛尤单抗还显著改善其他血脂参数，包括非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、脂蛋白(a)[Lp(a)]、载脂蛋白B100（APOB100）、甘油三酯和HDL-C（图2），且安全性与既往依洛尤单抗全球性研究报告相似，耐受性良好，不影响T2DM患者的血糖控制。

 

图1. 依洛尤单抗与安慰剂LDL-C相对基线的平均百分比改变

 

图2. 依洛尤单抗组与安慰剂组相比各血脂指标平均百分比治疗差异（与安慰剂相比，*P<0.0001；**P=0.0002；***P=0.003；****P=0.033）

 

　　启示：BERSON研究为糖尿病合并高脂血症患者“降脂药物治疗路径”探索提供重要证据

 

　　糖尿病显著增加心血管死亡风险，糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是2018年AHA/ACC胆固醇临床实践指南定义的极高危患者之一，也是FOURIER研究中被明确证实PCSK9抑制剂依洛尤单抗治疗获益更多的患者亚组[7]，是需优先关注的血脂管理“VIP”人群。针对极高危ASCVD患者血脂管理改善的经验和路径值得我们学习和借鉴。要扭转我国极高危ASCVD患者整体LDL-C达标率低下的现状，规范路径是重要措施，包括“降脂药物治疗路径（图3）”，以合理用药，让患者尽可能多地获益。基于大规模临床试验结果，我们推荐极高危患者尽早开展他汀与PCSK9抑制剂的联合降脂治疗，使其LDL-C尽早达标，并长期维持，减少ASCVD事件的再发。

 

 

图3. 建议规范“降脂药物治疗路径”，合理用药

 

　　与此相似，我国糖尿病合并心血管危险因素的患者接受他汀类药物或其他降脂疗治疗绝大多数未能实现LDL-C达标，而BERSON研究中国亚组结果令人鼓舞，中国患者获益与总体人群一致：中等强度他汀加PCSK9抑制剂依洛尤单抗可强效降低LDL-C，极大提高患者LDL-C达标率（超过95%），且安全性和耐受性良好。这些结果无疑为未来糖尿病合并高脂血症等心血管危险因素患者的“降脂药物治疗路径”构建（图3）提供重要证据。总之，依洛尤单抗中国上市不仅为极高危ASCVD患者提供新的降脂利器，也为糖尿病合并高脂血症患者提供显著改善血脂管理、大幅提高LDL-C达标率的新方向，有望进一步减少心血管事件的发生，改善患者长期预后。

 

　　专家简介

 

 

　　陈韵岱，中国人民解放军总医院研究生院院长，第一医学中心心内科主任、全军老年心血管病研究所所长，主任医师、教授，博士生导师。全军心血管内科专业委员会主任委员、FACC、FESC。担任Journal of Geriatric Cardiology杂志（SCI收录）主编。牵头国家“十三五”重点研发计划等国家及省部级课题14项，获国家专利5项，实用新型专利9项，以第一或通讯作者发表5分以上SCI论文20余篇，最高IF 11.6。获总后勤部科技银星、享受国务院特殊津贴，荣立个人三等功1次，获“国之名医--优秀风范”荣誉称号、“中央保健工作先进个人”荣誉称号、“中国最美女医师”荣誉称号。

 

　　参考文献

　　1. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas， 8th edition. 2017.

　　2. Wang R， Zhang P， Li Z， et al.The prevalence of pre-diabetes and diabetes and their associated factors in Northeast China: a cross-sectional study.Sci Rep. 2019 Feb 21;9(1):2513.

　　3. Yan L， Xu MT， Yuan L， et al.Prevalence of dyslipidemia and its control in type 2 diabetes: A multicenter study in endocrinology clinics of China.J Clin Lipidol. 2016 Jan-Feb;10(1):150-60.

　　4. Tomlinson B， Chan P， Liu ZM. Statin Responses in Chinese Patients. J Atheroscler Thromb. 2018;25(2):199-202.

　　5. Wu N-Q， Guo Y-L， Ye P， et al. Statins usage and target achievement of LDL-C level in Chinese patients with coronary artery disease impacted by 2013 ACC/AHA cholesterol guideline. IJC Endocr Metab. 2017;14:33-37.

　　6. Chen Y， Yuan Z， Lu J， et al. Randomised study of Evolocumab in Patients With Type 2 Diabetes and Dyslipidaemia on Background Statin: Pre-Specified Analysis of the China Population From the BERSON Clinical Trial. Diabetes Obes Metab. 2019 Mar 9.

　　7. Sabatine MS， et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950.