AngⅡ是肾素－血管紧张素系统（RAS）主要的效应因子，是一种多功能肽，能调节血压，水盐动态平衡，神经功能，以及其它神经体液系统。最初对AngⅡ的研究集中于它在高血压发病机制中的作用；然而，近十年来，更多的证据集中表明这种八肽参与动脉粥样硬化、心肌梗死、血管和心肌重塑、充血性心力衰竭的发展。近几年来，AngⅡ在心血管系统的一个重要作用显而易见，就是产生、释放活性氧簇。 AngⅡ和氧化应激 正常的细胞代谢，有几种酶系统还原氧分子，产生大量的活性氧簇，包括过氧化物，氢氧根，次氯酸，脂质活性物及过氧化氢。活性氧簇在正常细胞功能中起至关重要的作用。例如，血管平滑肌细胞的正常生长可能需要活性氧簇。活性氧簇生成过多，超过了抗氧化防御系统，称为氧化应激，提示心血管系统多种病理生理改变。活性氧簇生成过多包括吸烟、高脂血症、糖尿病、高血压和心力衰竭。氧化应激的后果有几种不利事件。包括DNA氧化修饰、脂质氧化，蛋白质修饰和氧化还原敏感基因的激活。氧化还原敏感基因在心血管疾病中很重要，因为它们中的许多，如血管细胞粘附分子、细胞间粘附分子、单核细胞趋化蛋白－1是前炎症因子，在动脉粥样硬化的始动和发展中起了至关重要的作用。活性氧簇的另一个重要作用是调节酶功能，一个很好的例子是金属蛋白酶（MMPs）的激活。这些酶对于允许细胞生长、迁移起了重要作用，在血管、心肌的重塑中起了重要作用。广泛证据表明AT1受体激活使血管壁活性氧簇生成，部分是因为AT1受体与血管壁NADH/NADPH氧化酶激活相联系。这个氧化酶系统与中性粒细胞氧化酶相似，是内皮细胞、血管平滑肌细胞、血管外膜成纤维细胞活性氧簇的主要来源。内皮细胞包含所有的中性粒细胞氧化酶亚单位，包括gp91亚基、p471亚基、p67亚基、p22亚基，以及小分子鸟苷酸三磷酸酶rac1。相比之下，血管平滑肌细胞包括近来发现的被称作NOX（非噬菌细胞氧化酶）的蛋白，作为膜成分可能替代gp91亚基。血管壁中不同的亚基间如何相互作用，它们怎样产生过氧化物仍未充分了解。然而，明确的是血管NADH/NADPH氧化酶对激素、代谢因子和机械力起反应。除外生长因子和细胞因子，AngⅡ是血管平滑肌细胞和成纤维细胞中主要的NADH/NADPH氧化酶激活物。AngⅡ通过刺激细胞内信号途径如花生四烯酸代谢物来激活NADH/NADPH氧化酶。而且，AngⅡ诱导小分子鸟苷酸三磷酸酶rac1迅速迁移至细胞膜，它是NAD(P)H氧化酶激活的首要条件。除了这些迅速出现的作用，AngⅡ通过加强p22亚基、rac1、NOX-1基因表达产生长期作用。 NADPH氧化酶很可能不是AngⅡ刺激产生活性氧簇的唯一来源。近来发现，内皮细胞NO合酶（eNOs）在病理生理情况下可生成大量的过氧化物。此机制与四氢生物喋呤的氧化破坏有关，它是eNOS功能的重要辅因子。缺乏四氢生物喋呤时，eNOS转移电子给氧分子而不是L－精氨酸，导致过氧化物生成。近来的研究提示，任何情况增加内皮中过氧化物的产生（称为“导火基团”）最终将导致来自未结合eNOS的大量过氧化物生成（“燃烧基团”）。 AngⅡ刺激的内生活性氧簇作为细胞内的信号传导分子起了重要作用。哺乳动物细胞产生的许多活性氧簇，其中过氧化氢在细胞信号中十分重要。过氧化氢相对稳定且不带电荷，允许它在细胞间弥散。过氧化氢和其它活性氧簇的大量细胞内靶点已经被描述，包括有丝分裂原活化蛋白激酶（MARK）家族、细胞生存激酶Akt、ras/rac、c-src、蛋白激酶C、酪氨酸磷酸酶。活性氧簇还调节细胞内钙离子水平，改变许多早期信号事件。这其中的许多事件显示是AngⅡ的下游，是已知的氧化还原敏感信号靶点。 AngⅡ和NO途径的相互作用与动脉粥样硬化形成 AngⅡ使过氧化物生成增加的一个重要后果是NO的不活化。两种过氧化物基团和NO以6.7×109mol·L-1·S-1的速率相互作用，导致产生过氧亚硝基阴离子。通常，内生型过氧化物歧化酶和其它的过氧化物清除剂使这个反应维持在最小；然而，细胞过氧化物水平增加时，如在AngⅡ刺激下，这个反应得以进行。缺乏NO通过此机制引起内皮功能障碍，是动脉粥样硬化形成过程中最早的一步。大量的细胞培养、动物模型和临床研究支持此观点，AngⅡ引起体内、体外的血管过氧化物释放，导致内皮依赖的血管舒张受损。与这些发现相应，ACE抑制剂改善了内皮功能。缺乏NO和过氧化亚硝基形成实际在疾病每一阶段都促使动脉粥样硬化形成。动脉粥样硬化的最早阶段与单核细胞同内皮细胞的趋化粘附增强相关。炎性分子如MCP-1、VCAM-1在此过程中十分重要。它们的表达是氧化还原敏感的且可被NO阻断。AngⅡ可能通过产生活性氧簇和抑制NO诱导它们产生和分泌。 动脉粥样硬化的另一个阶段是脂纹形成，以低密度脂蛋白（LDL）氧化增加为特征。巨噬细胞摄取氧化LDL，形成泡沫细胞，AngⅡ促进此过程。要注意的是，已证明氧化LDL受体表达，即LOX受体，被AngⅡ显著增加了。而且，oxLDL摄取也通过AngⅡ对细胞蛋白多糖的效应得到加强。 斑块形成通过血管平滑肌细胞增殖移行而发展。充分的证据再次证明，AngⅡ诱导的氧化应激在刺激血管平滑肌细胞生长移行方面起了重要作用。 最后，过多的脂质沉积、炎症事件、凋亡、基质降解加速、预先形成血管损害结果使斑块破裂。除外脂质沉积失衡，AngⅡ还介导炎症过程，如IL-6的生成。血管平滑肌细胞凋亡，可能是斑块破裂的前奏，由AngⅡ诱导，被ACEI抑制。通过这些观察到的作用，AngⅡ增加了MMP活性，引起斑块降解最终破裂。有意思的是，近来的报告提示AngⅡ可调节骨髓造血功能。单核细胞CD11b表达增强，最终影响单核－内皮细胞相互作用。至此，仍不清楚动脉粥样硬化早期的内皮功能障碍是否类似于斑块破裂前或破裂时的内皮细胞病理状态。本综述中，这两种状态统称为内皮功能障碍。 综上所述，AngⅡ在所有阶段都促进动脉粥样硬化进程（图1）。AngⅡ的这些作用至少部分是由活性氧簇介导的。 观点 动脉粥样硬化明显由遗传倾向和外在危险因素共同引起。虽然危险因素和动脉粥样硬化的流行病学关系已经建立，但是危险因素始动的最终导致动脉粥样硬化的分子机制仍了解甚少。从资料中显见，危险因素和动脉粥样硬化进展间有一个可能的联系，AngⅡ激活的氧化应激潜在于动脉粥样硬化的各阶段，开始引起内皮功能障碍发展，最终导致斑块破裂和受累血管闭塞。除外AngⅡ的传统作用，如血管收缩、水盐平衡、神经体液活化作用，AngⅡ和自由基生成系统的相互作用，如NADPH氧化酶和eNOS合酶被认为是动脉粥样硬化的关键事件。 ACE抑制剂使氧化应激、内皮功能正常化，缓解动脉粥样硬化进展。已知ACEI延迟了动脉粥样硬化进展和心力衰竭。对于冠心病患者，ACEI改善了内皮功能障碍，减少了心血管死亡率。 因此，AngⅡ引发的氧化应激被证实是动脉粥样硬化进程的关键事件。由此，ACE抑制剂是有效的抗动脉硬化药物，主要是因为它们的抗氧化特性。然而，仍需大规模的调查来证明AngⅡ不仅减少了自由基，改善了内皮功能障碍，而且抑制了动脉粥样硬化相关的发病率和病死率。 AngⅡ诱导的氧化应激和动脉粥样硬化，AngⅡ导致多种血管细胞释放活性氧簇。氧化应激依次参与单核细胞趋化和激活。这包括MCP-1的生成增加。在内皮细胞中，粘附分子是与单核细胞粘附的必要条件，如ICAM-1和VCAM-1，它们由AngⅡ通过超氧阴离子诱导。在血管平滑肌细胞间，活性氧簇诱发大量的生物学过程。AngⅡ增加oxLDL和LOX-1受体的表达，导致oxLDL摄取增加。PAI-1通过AngⅡ诱发促凝状态而增多。AngⅡ对tPA的作用尚有争议。 有直接的证据表明血管中的病理生理学事件受一氧化氮（NO）与活性氧簇失衡的强烈影响。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过几方面对血管产生直接作用： 血管收缩： 1 刺激AngⅡ的Ⅰ型受体 2 释放内皮素和去甲肾上腺素 3 降低NO的生物活性和产生过氧化亚硝酸盐 炎症： 1 激活尼克酰胺腺膘吟二核苷酸／还原型尼克酰胺腺膘吟二核苷酸磷酸（NADH/NADPH）氧化酶并生成超氧阴离子 2 诱导单核细胞趋化蛋白－1、血管细胞粘附分子、肿瘤坏死因子－α和白介素－6的表达 3 激活单核细胞/巨噬细胞 重构： 1 刺激平滑肌移行、肥大、复制 2 诱导巨噬细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子和转化生长因子β的表达 3 刺激产生基质糖蛋白和金属蛋白酶 血栓形成： 1 刺激Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子合成并改变组织型纤溶酶原激活物/Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子（t-PA/PAI-1）比值 2 激活血小板，增加其聚集和粘附 AngⅡ的生成存在正反馈机制。AngⅡ增加氧化应激、细胞因子、粘附分子和生长因子，它们又导致AngⅡ生成增加。从而粒细胞组织蛋白酶G、肥大细胞糜蛋白酶、单核细胞表达增加，这些又依次导致生成更多的组织AngⅡ（图 组织ACE激活：AngⅡ形成的正反馈机制）。目前提出了一个AngⅡ在血管性疾病尤其是内皮细胞功能障碍和动脉粥样硬化发展、进展中的作用模型。危险因子，如增多的氧化低密度脂蛋白、高血压、糖尿病和吸烟，增强了氧化应激，促使内皮细胞功能障碍，引起平滑肌激活，减少NO释放，增加组织ACE<