摘要 背景 在轻到中度肾功能不全（血清肌酐水平3.0mg/dl或以下）患者中，血管紧张素转换酶抑制剂已经被证实具有保护肾功能的作用。为此，我们评价了贝那普利在非糖尿病的晚期肾功能不全患者中的疗效和安全性。 方法 这项随机、双盲研究共纳入了422名患者。经8周洗脱期后，104名血清肌酐水平为1.5~3.0mg/dl的患者（第1组）接受贝那普利20mg/天的治疗，而224名血清肌酐水平为3.1~5.0mg/dl的患者（第2组）则随机接受贝那普利20mg/天（112名患者）或者安慰剂（112名患者）治疗，对两组患者进行了平均3.4年的随访。所有患者都接受常规抗高血压治疗。研究的主要终点为复合终点，包括肌酐水平加倍、终末期肾脏疾病或者死亡。次要终点包括蛋白尿水平的变化以及肾脏疾病的进展率。 结果 在第1组的102名患者中，22名（22%）患者出现了主要终点，而在第2组接受贝那普利的108名患者有44名患者（41%）出现了主要终点，安慰剂组107名患者中有65名（60%）。在第2组中，与安慰剂相比，贝那普利使主要终点事件的风险下降了43%（P=0.005）。这个受益不能用血压下降来进行解释。贝那普利治疗使蛋白尿水平下降了52%，使肾功能恶化的风险下降了23%。在第2组中，贝那普利和安慰剂两亚组间主要不良事件的总体发生率相似。 结论 贝那普利在非糖尿病的晚期肾功能不全患者中具有明显的肾脏保护作用。 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂在合并或者不合并糖尿病的慢性肾脏疾病患者中都具有延缓疾病进展的作用，尤其对于轻到中度肾功能不全，即肌酐水平处于1.5~3.0mg/dl（133~265umol/L）的患者[1-3]。然而，目前的资料仅限于肌酐水平处于3.0mg/dl或者更低水平的患者。在晚期肾功能不全患者中，许多临床医生由于担心ACE抑制剂会引起血清肌酐水平或者钾离子水平升高而不愿意使用ACE抑制剂[4，5]。一些研究甚至推断，ACE抑制剂在晚期肾衰患者中的独特作用可能并不优于其他降压对照药物[4]。由于这个原因，ACE抑制剂的前瞻性大规模临床试验都将晚期慢性肾脏疾病患者排除在外[1，6]。这就导致ACE抑制剂在这组人群中的肾脏结局以及风险-受益情况仍处于未知状态。 在中国，终末期肾衰的主要病因是非糖尿病性的慢性肾脏疾病[7，8]。1999年，接受透析治疗的注册患者有41 000名，占需要肾移植治疗患者的5%[7]。因此，延缓慢性肾脏疾病向终末期肾衰的进展是一个非常重要的治疗目标。我们之前对晚期慢性肾脏疾病的患者（这些患者中有些合并糖尿病）进行的小规模开放性临床研究表明，贝那普利这种不含巯基的ACE抑制剂能使这些患者明显受益[9]。本研究为一项随机、双盲研究，目的是确定贝那普利能否延缓非糖尿病的晚期肾功能不全患者肾功能的恶化。 方法 研究设计 这项研究是在南方医院的肾脏科进行的，该医院是中国南方的肾脏病诊治中心。这个研究中心的人群包括广州附近的8个城市，在2000年的人口总数为2980万。研究的主要负责人以及主要研究者设计了这项研究并撰写了此文。裁定委员会的成员对患者的治疗模式不知情，由他们对患者是否达到研究终点进行分析，同时他们还负责对治疗的安全性进行评估。这项研究的方案得到了南方伦理委员会的批准，所有受试者都签署了知情同意书。研究的时间为3年，这是根据之前对非糖尿病慢性肾脏疾病患者进行的试验所确定的，这些试验表明3年的随访时间已经足以对疗效进行评价。 患者 从1999年到2001年，我们对18岁到70岁的慢性肾脏疾病患者进行了序贯性筛选。所有患者都为中国人。入选的受试者在筛选前至少6周没有使用过ACE抑制剂或者血管紧张素II受体拮抗剂治疗，并符合以下的入选标准：血清肌酐水平为1.5~5.0mg/dl（133~442umol/L），每1.73m2体表面积的肌酐清除率为20~70ml/min，而且在筛选前的三个月内变动不超过30%；非糖尿病性的肾脏疾病（根据他们的病史、血清生化检查结果以及肾脏活检确定）；持续性蛋白尿（连续3个月或者3个月以上尿蛋白排泄率超过0.3g/天，且排除尿路感染或者明显心衰[纽约心脏协会分级III级或者IV级]）。排除标准包括：需要立即进行透析治疗；正在接受皮质类固醇、非甾体类消炎药或者免疫抑制剂的治疗；肾血管性疾病；在试验前1年内出现过心肌梗死或者脑血管意外；结缔组织病；梗阻性尿路疾病。 治疗 入选的患者根据他们的血清肌酐水平被分成两组：第1组患者的肌酐水平为1.5~3.0mg/dl，第2组患者的肌酐水平为3.1~5.0mg/dl（274~442umol/L）。所有的患者都接受为期8周的洗脱期治疗，在此期间，所有的患者先在严密的监测下接受连续4周10mg/天贝那普利的治疗，并且每周测定血压、血清肌酐以及血钾水平。如果血清肌酐水平保持不变或者升高不超过30%，血钾水平保持5.6mmol/L以下并且没有不良事件发生，那么在接下来的4周，将贝那普利的剂量增加到10mg一天二次。如果患者的收缩压高于130mmHg或者舒张压高于80mmHg，那么加用开放性的抗高血压药物（利尿剂、钙离子通道拮抗剂、α-受体阻滞剂或者β-受体阻滞剂，或者这些药物的联合治疗，但除外ACE抑制剂以及血管紧张素II受体拮抗剂）。 经过洗脱期后，停用贝那普利3周，必要时加用其他的抗高血压药物（如上所述）来控制血压。3周以后，第1组患者接受10mg贝那普利一天二次的治疗。由于ACE抑制剂对于这组慢性肾脏疾病患者已经被证实具有肾脏保护作用，因此伦理委员会要求对这组患者不使用安慰剂治疗。第2组的患者则随机的接受10 mg贝那普利一天二次的治疗或者安慰剂治疗，同时在必要时加用其他常规的抗高血压药物。进行随机的序列号由计算机产生，并由不参与研究的第三方保管。 由一位对患者治疗模式不知情的临床医生对每位患者进行随访，第一个月为两周一次，此后为每三个月一次。在每次随访时，患者服用研究药物3到4个小时后测定坐位血压，并进行实验室检查来评价患者是否出现了不良事件以及达到了终点。 所有的患者都被建议减少食盐的摄入量至5~7g/天，同时每天每公斤体重摄入蛋白0.5~0.7g，并且限制含钾量高的食物。饮食的依从性是根据每天尿中尿素和氯化物的排泄量来进行评价的。 结局指标 主要疗效指标为出现第一次复合终点事件（血清肌酐水平加倍，终末期肾脏疾病或者死亡）的时间。血清肌酐水平加倍的定义为两次间隔至少4周测定的血清肌酐值都为基线时的2倍。终末期肾脏疾病的定义为需要长期透析或者肾移植。 次要终点包括尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展，这是通过反复测定血清肌酐水平[11]、肌酐清除率和肾小球滤过率来进行评价的。其中肾小球滤过率是根据包括年龄、种族、性别和血清肌酐水平等四成份肾脏疾病饮食调整公式来进行计算的[12-15]：估测的肾小球滤过率=186×（血清肌酐水平[mg/dl]）-1.154×（年龄[岁]）-0.203。对于女性，这个公式的结果需乘以校正系数0.742。 统计学分析 研究前样本大小的估计是通过nQuery Advisor软件来确定的。我们之前对晚期肾功能不全患者进行的初步研究表明没有接受ACE抑制剂治疗的患者2年内出现主要终点的比例为60%[9]。我们估计ACE抑制剂治疗会使这个比例下降至40%。因此，每组100名患者的样本量达到双侧显著性检验0.05水平的统计学权重达到80%。 主要终点和次要终点的分析按照目标治疗的原则。主要终点的危险比是采用Cox回归模型来进行分析的。风险降低是通过（1-危险比）×100%来计算的。事件曲线是基于Kaplan-Meier分析，显著性检验通过log秩检验来进行评价的。 尿蛋白排泄率、肌酐清除率以及血压的变化是通过对变量的反复测定分析来进行评价的。为了评价治疗组与血压之间的关系，我们采用了比例风险回归以及最近测定的平均血压作为时间变量。尿蛋白的减少和肾功能恶化的比例是通过Pearson相关性来进行分析的。数据分析采用SPSS软件（12.0版）。 结果 我们筛选了468名患者，其中422名患者进入了洗脱期：141名患者的血清肌酐水平为1.5~3.0mg/dl，因此归为第1组，281名患者肌酐水平为3.1~5.0mg/dl，归为第2组（图1）。在随机之前，94名患者被排除：72名患者出现干咳（17%，其中第1组30名，第2组42名），9名患者出现了血清肌酐水平的急性升高超过30%（2%，第1组3名，第2组6名），5名患者的血钾超过5.6mmol/L（1%，第1组1名，第2组4名），8名患者的药物依从性低于80%（2%，第1组3名，第2组5名）。这些事件在两组之间没有显著性差异。 第1组的所有104名患者都接受贝那普利20mg/天的治疗，然而在第2组，其中112名患者随机接受贝那普利20mg/天的治疗，另外112名患者随机接受安慰剂的治疗。第2组两个亚组之间患者的基线特点是相似的（表1）。患者的平均年龄以及肾功能不全主要病因的分布与中国肾脏病学会报道的登记资料相似[7]。平均的随访时间为3.4年（范围：2~5年）。其中11名患者失访（第1组2名，第2组贝那普利亚组5名，第2组安慰剂亚组4名），因此最后疗效分析时第1组共102名患者，第2组共215名（贝那普利亚组107名，安慰剂亚组108名）。 主要结局 在第2组中，贝那普利亚组有44名患者达到主要终点，而安慰剂亚组有65名（分别为41%和60%，P=0.004）（图2）。虽然第1组和第2组患者都服用相同剂量的贝那普利，但是，第2组以达到主要终点患者数目来评估的肾脏结局却比第1组差（P=0.003）（图2）。 在第2组，贝那普利治疗使主要终点的风险比安慰剂下降了43%（P=0.005）。在对平均动脉压的差异进行校正之后，风险的下降（危险比40%）仍具有统计学意义（P=0.009）。对主要终点的每个成份进行目标治疗分析表明贝那普利治疗使血清肌酐水平加倍的风险比安慰剂下降了51%（P=0.02）。贝那普利也使终末期肾脏疾病的风险下降了40%（P=0.02）。 血压 表2列举了研究之前和研究过程中使用的常规抗高血压药物的种类。在研究过程中，患者的血压都有进行性下降（图3A）。两组之间和两个亚组之间的血压下降都是相似的（P值分<