（1广州医学院广州呼吸疾病研究所，呼吸疾病国家重点实验室，广东省广州市；2美国约翰.霍普金斯大学医学院医学系呼吸与重症医学部，马里兰州巴尔的摩市， 3美国哈佛大学医学院，生命科学中心， 马萨诸塞州波士顿市）

【摘要】 肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension， PAH）是一种临床常见病症，病因复杂，可呈原发性或由多种心、肺或系统性疾病引起，其发病机制复杂，Ca2+在该病的发生和发展中起着至关重要的作用。首先，Ca2+与肺血管收缩密切相关。细胞浆中游离浓度([Ca2+]i)升高时，与钙调蛋白(CaM)形成复合物，启动肌凝蛋白轻链激酶（MLCK）激活，肌凝蛋白和肌动蛋白间相互作用的链式反应，造成平滑肌细胞收缩，肺血管收缩。低氧是肺动脉高压形成过程中的重要因素之一，可直接调节细胞内Ca2+信号通路，导致肺动脉收缩。其次，Ca2+与肺血管重塑密切相关， 胞浆内Ca2+浓度可调节平滑肌细胞的增殖和生长，在细胞周期的四个阶段，Ca2+/CaM复合物的活性都会对细胞增殖有影响。未来有效的治疗方法应通过调节细胞内Ca2+的浓度来抑制肺动脉平滑肌细胞收缩和增殖，预防并逆转血管的重塑，从而达到治疗肺动脉高压的效果。

【关键词】 肺动脉高压  Ca2+  肺血管收缩  肺血管重塑
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作者简介：王健， 广州医学院教授—珠江学者特聘教授，博士研究生导师；美国约翰.霍普金斯大学医学院医学系呼吸与重症医学部助理教授 

研究方向：COPD与肺动脉高压*

通讯作者：E-mail: jianwang1986@yahoo.com

    肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension， PAH）是一种临床常见病症，病因复杂，可呈原发性或由多种心、肺或系统性疾病引起。PAH时因肺循环阻力增加，右心负荷增大，最终导致右心衰竭，危及生命。病程中PAH常呈进行性发展。肺动脉高压的发病机制复杂，有很多因素参与其中，Ca2+是其中最重要的因素之一，对该病的发生和发展起着至关重要的作用。

一.  肺动脉平滑肌细胞内的Ca2+平衡的调节

    细胞浆内游离Ca2+浓度的调节主要通过以下两种方式实现，一种是Ca2+通过肌细胞膜上的Ca2+通道流入，通过细胞膜Ca2+-Mg2+ATP酶泵泵出。另一种是 Ca2+通过Ca2+释放通道从肌浆网移出，通过Ca2+-Mg2+ATP酶泵（SERCA），将Ca2+泵入SR［1、2］。

    细胞膜上的Ca2+通道分为三种：（1）电压依赖性钙通道（VDCCs），其调节通过膜电位（Em)的变化而实现（2）受体-操纵性Ca2+通道(ROCs)，其激活是由于它和对应的配体结合（3）钙池操纵性钙通道（SOCs），它可由于SR中Ca2+的耗竭而激活［3、4］。Em是细胞内[Ca2+]i的重要调节因素。当细胞发生去极化时Em升高，VDCCs就会开放，从而使Ca2+从细胞外进入到细胞内。而ROC或SOC的激活均不需要细胞的去极化。ROCs，也称为配体门控Ca2+通道，依赖配体的结合，如去甲肾上腺素、5-羟色胺和抗利尿激素与相应受体结合，可以将其激活。许多类型的细胞包括肺动脉平滑肌细胞存在SOCs，它可以被SR Ca2+储存的耗竭所激活［5］。通过SOCs的Ca2+的内流，也称容积性Ca2+内流（CCE），CCE对于SR中Ca2+的再次补充以及维持持续增加的游离的Ca2+是非常关键的。SOCs和ROC的功能依赖于瞬时受体电位（TRP)通道基因的表达［6、7］。

    SR是细胞内Ca2+最重要的存储库，根据对肌醇-1，4、5-三磷酸（IP3）、Ryanodine的敏感性和（或）它们各自受体的分布，血管Ca2+池SR被分成两种类型：（1）咖啡因和ryanodine敏感性储存库， Ca2+本身可以诱导Ca2+释放［8］；（2）对环匹阿尼酸(cyclopiazonic acid， CPA)和毒胡萝卜素(thapsigargin， TG)敏感的IP3诱导释放型储存库［1、2］。在血管平滑肌细胞中（包括PASMC），IP3和ryanodine-敏感性SR储存库都已被鉴定。SERAC的主要作用是将细胞内Ca2+捕获进入SR，以便维持SR中高水平的Ca2+浓度和细胞浆内低水平的[Ca2+]i［2］。

二、Ca2+与肺血管收缩密切相关

    我们都知道血管收缩可以造成血管张力的增加和血管管腔狭窄。肺血管收缩是造成肺动脉压力升高的主要原因，它还可导致肺动脉平滑肌细胞肥大和增殖［9］。在特发性肺动脉高压患者采用血管扩张剂和Ca2+通道抑制剂进行治疗，25%的患者可有肺血管阻力和肺动脉压力均值的降低(约15%-20%)。这就表明在一些特发性肺动脉高压患者，持续性肺血管收缩是导致肺血管阻力和肺动脉压力升高的重要原因。对于肺而言缺氧是肺动脉高压形成最重要的因素，并可导致肺动脉收缩。虽然缺氧造成肺动脉收缩的机理还不完全清楚，但有一点可以明确，急性或慢性缺氧引起的信号通路改变破坏了细胞内的Ca2+平衡［10］。

    细胞液中游离Ca2+ ([Ca2+]i)可以直接引起平滑肌的收缩［11］。收缩蛋白如肌动蛋白和肌凝蛋白，依赖Ca2+的存在而相互作用，导致肺动脉平滑肌细胞收缩。钙调蛋白（CaM）是细胞内的一种Ca2+结合蛋白，当[Ca2+]i浓度升高时，能够结合游离的Ca2+。Ca2+/CaM复合物可以激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），MLCK依次使肌凝蛋白轻链磷酸化，磷酸化的MLC刺激肌凝蛋白ATP酶的活性，水解ATP为随后发生的肌凝蛋白和肌动蛋白的循环桥接提供能量。这种肌动蛋白和肌凝蛋白的桥接可以造成平滑肌细胞收缩，从而造成血管收缩［12］。

三、钙与肺血管重塑密切相关

    应该说，PAH的发生不仅仅是由血管收缩造成的，而且肺动脉壁的重塑也起了非常重要的作用。在正常情况下，成纤维细胞、肺动脉平滑肌细胞和肺动脉内皮细胞的增殖和凋亡之间保持着一种相对平衡，如果这种平衡因过度增殖而被打破，将出现肺动脉壁变厚、管腔狭窄甚至最终血管腔消失，导致肺动脉压升高。肺动脉重塑的分子机制相当复杂，许多研究表明这个过程似乎与肺动脉平滑肌细胞内[Ca2+]i的平衡打破密切相关［13］。 
 
    [Ca2+]i调节平滑肌细胞的增殖和生长［14］。[Ca2+]i的升高可导致细胞核内Ca2+浓度的快速增加，而胞浆内Ca2+浓度增加是平滑肌细胞增殖的基本条件［15］。在细胞周期中，至少以下四个环节受Ca2+/钙调蛋白复合物活性的影响：（1）G0期至G1期的转变（从静止状态到DNA合成开始）；（2）G1期至S期的转变（DNA合成）；（3）G2期至M期的转变（有丝分裂）；（4）有丝分裂。在细胞增殖中，一些细胞浆的特异性信号转导蛋白也是依赖于Ca2+。例如MAPK II，它是存在于磷酸化连锁反应中的一种酶，也是一种DNA合成的促进因子[Ca2+]i的升高可以将其激活［1］。在增殖的肺动脉平滑肌细胞中，[Ca2+]i与不生长细胞相比有显著升高［2、16］。

    由此我们不难看出[Ca2+]i在PAH的发生与发展中起着非常重要的作用，不但可以造成血管收缩，而且还可以导致肺动脉重塑。随着研究的深入，我们希望能够寻找出治疗和预防这种致命性疾病的有效方法。从现有资料看来，似乎还存在有大量不同的、临床上难以检测到的致病因素参与了PAH的发生与发展。然而所有的致病因素似乎到最后只有一个通路， 即血管重塑。因此，未来任何有效的治疗方法应该着眼于通过调节细胞内[Ca2+]i来抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，预防和（或）逆转血管的重塑，可能的话，预防细胞水平的血管收缩，通过这样的方法来治疗和预防PAH。

参考文献：
1. Berridge MJ. Inositol trisphosphate and calcium signaling. Nature 361: 315-325， 1993.
2. Blaustein MP. Physiological effects of endogenous ouabain: control of intracellular Ca2+ stores and cellresponsiveness. Am J Physiol 264: C1367-C1387， 1993.
3. Nelson MT， Patlak JB， Worley JF， and Standen NB. Calcium channels， potassium channels， and voltage dependence of arterial smooth muscle tone. Am J Physiol 259: C3-C18， 1990.
4. Parekh AB and Penner R. Store depletion and calcium influx. Physiol Rev 77: 901-930， 1997.
5. Golovina VA， Platoshyn O， Bailey CL， Wang J， Limsuwan A， Sweeney M， Rubin LJ， and Yuan JX-J. Upregulated TRP andenhanced capacitative Ca2+ entry in human pulmonary artery myocytes during proliferation. Am J Physiol Heart Circ Physiol280: H746-H755， 2001.
6.    Wang J， Weigand L， Lu W， Sylvester JT， Semenza GL， and Shimoda LA. HIF-1 mediates hypoxia-induced TRPC expression andelevated intracellular Ca2+ in pulmonary arterial smooth muscle cells. Circulation Research. 98:1528 – 1537， 2006.
7.    Wang J， Shimoda LA， and Sylvester JT. Capacitative calcium entry and TRPC channel proteins are expressed in rat distal pulmonary arterial smooth muscle. Am J Physiol. Lung Cell Mol Physiol 286: L848-L858， 2004.
8.    Umesh A， Thompson MA， Chini EN， Yip KP， Sham JS. Integrin ligands mobilize Ca2+ from ryan