全国有2亿高血压患者。高血压是最常见的心血管疾病，是我国心脑血管病的最主要的危险因素，已成为重要公共卫生问题。临床实践表明，大多数高血压(2/3)患者需要两种或两种以上降压药治疗血压才能达标。单药治疗高血压患者的血压达标率仅40%，联合治疗达标率升到60-80%。许多研究表明，控制高血压是预防脑卒中及其他心血管病的关键。我们完成的国家九五课题高血压减少并发症研究（FEVER）结果提示钙拮抗剂加利尿剂效果好于单用利尿剂。但钙拮抗剂与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）合用，疗效是否优于钙拮抗剂与利尿剂合用呢？尚未知晓。本课题对高血压进行综合干预，包括起始用小剂量联合降压药、小剂量他汀类调脂药及干预不良生活方式。综合干预有利于控制高血压及其它心血管危险因素。有利于提高血压达标率，进一步降低心血管事件发生危险。本课题主要目的是研究对伴心血管病危险因素的高血压患者进行综合干预（联合降压，调脂及生活方式干预）对心血管事件的影响。本文仅就本阶段研究的随机治疗8周血压控制情况做简要报告。

1． 对象和方法
1.1 对象

    ⑴ 入选标准：同时具备以下4项条件者方可进入研究:
a) 原发性高血压患者（包括需要联合降压治疗的高血压）；b）年龄50～79岁；c）伴有一项或一项以上心血管病危险因素；d）有提供知情同意的能力。

    ⑵ 心血管病发生的危险因素包括以下一项或几项者：有脑卒中病史、有心肌梗死史、稳定性心绞痛、外周血管病、2型糖尿病、超重或肥胖、血脂异常、早发心血管病家族史、吸烟、左室肥厚等。

    ⑶ 排除标准：继发性高血压、急性心脑血管事件发作、伴有严重肝或肾脏疾病或有研究药物禁忌证等之一项者不入选。

1.2. 方法： 本研究为全国多中心前瞻性大规模随机开放对照盲终点评估的（PROBE）临床研究。

⑴ 导入期 ：导入期第2周门诊复查，坐位血压水平140-179或/和 90-109mmHg的进入随机期。

⑵ 随机： 采用互联网进行中心随机，各协作单位将符合随机条件的患者的简要情况填写随机申请表，递交后自动分配随机治疗号码。各协作单位根据随机治疗号码给患者分发相应的研究药品。随机号码由计算机程序产生。随机号码标记在研究药品包装盒上，按2 x 2析因方式分配。将全部随机患者分为降压治疗A组或B组，其中血总胆固醇水平4.0—6.1mmol/L的患者随机分为他汀调脂治疗组或常规处理组。

 ⑶ 降压治疗方法
    患者被随机分配到联合降压治疗A组或联合降压治疗B组，A组用氨氯地平2.5mg/d和复方阿米洛利半片/d（半片含阿米洛利1.25mg， 氢氯噻嗪12.5mg），每日一次。B组用氨氯地平2.5mg/d和替米沙坦40mg/d， 每日一次。随机后第2周、4周、8周门诊各随访一次，根据血压目标及耐受性调整药品及剂量（见图1）。


 
⑷ 随访方法和内容：
     随机后第2周，第1、2、3月各随访一次，此后每3个月至少随访一次。随访中根据目标血压和病人耐受性调整治疗药物和剂量。随访中测量血压，收集严重事件证据材料。计划随访4年。

⑸ 研究终点
    a) 主要终点：重要心血管事件（非致命性卒中、非致命性心梗、心血管死亡）。
    b) 次要终点：总心血管事件；冠心病、脑卒中，心肌梗死，心血管死亡，夹层动脉瘤，心衰，总死亡，新发生房颤，新发生糖尿病等。
c) 其它指标：血压变化，血压达标率，眼底变化，MMSE变化，生活质量变化，生活方式变化—限盐量，减重量，运动量， 戒烟率，高血压知识认知率。

（6）质量控制
      研究开始前组织协作会，对所有参加的研究人员进行统一培训。建立研究专用网站（www.chiefstudy.com ），各单位填写纸质和电子病历表格。对研究数据进行逻辑核对。

协作中心办公室有专人负责协调整个研究工作，定期公布研究进度，编写研究简报，解决研究中存在的问题。专人管理数据，及时解决疑问。协作中心派受过培训的监查员定期到协作单位进行监查，并完成监查报告。独立数据与监测委员会定期监测分析资料。独立的终点委员会对主要终点事件进行盲法评估。

（7） 统计分析
    由统计学家用SAS软件统计分析，本次仅统计部分病人随机降压治疗8周血压变化与达标率。

2 阶段结果
    2006年10月课题中标，2007年3月召开启动大会，2007年10月网站试运转随机第一例病人，2008年3月正式开始研究，计划2008年10月前完成随机13000例。预期2011年完成研究。本阶段初步结果如下：
2.1. 全国180多家单位入选病人，至2008年10月已随机治疗高血压患者13000例。
2.2. 血压变化：总组血压平均水平从随机时（基线）的157/93 mmHg到随机后8周降至132/80mmHg。
2.3. 血压控制率：随机后地2、4、8周血压控制率分别达到42%、57%和70%。

3讨论
我国每年心血管病死亡300万人，心血管疾病已经成为我国居民首位死亡原因。我国高血压有2亿人，是心脑血管疾病的庞大后备军。如何通过对高血压人群进行有效的干预以降低心脑血管疾病发病率、致残率及死亡率，是我国目前面临的重大的防治任务。

    近30年来，国内外一系列大规模多中心随机对照的抗高血压临床试验及汇总分析表明降低高血压患者的血压水平是预防脑卒中及心血管事件的根本。联合降压治疗是血压达标的关键。抗高血压评价研究（VALUE）试验提示尽早控制血压，有利于减少血管事件。高血压常伴有多种危险因素，联合降压、适度调脂和生活方式综合干预是高血压治疗研究的方向。

同类联合降压研究进展
    近期完成的的有代表性的大规模随机抗高血压联合治疗临床试验包括有通过联合治疗-避免心血管事件研究（ACCOMPLISH）、北欧心血管干预研究（ASCOT））。均为大样本联合降压治疗随机对照试验，但各自有其特点。ASCOT研究虽然也研究联合降压与调脂治疗的效果，但本课题与之有不同之处在于开始就随机用小剂量联合降压治疗，而ASCOT随机为先用钙拮抗剂或β阻滞剂，如血压控制不满意，再分别加ACE抑制剂或利尿剂。本课题进行以社区为基础的生活方式干预，而ASCOT则没有。本课题对血总胆固醇水平4.0～6.1mmol/L者随机用他汀干预治疗；而ASCOT则对≤6.5mmol/L者随机用他汀干预。本课题与ACCOMPLISH试验也有不同之处。本课题起始治疗随机用钙拮抗剂加血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或钙拮抗剂加利尿剂，而ACCOMPLISH起始治疗随机用利尿剂加ACE抑制剂或钙拮抗剂加ACE抑制剂。ACE抑制剂中国人咳嗽发生率较高。高血压是进行性心血管综合征，综合干预是方向。本研究与以上同类研究比较，有明显的特点和优势。

阶段降压疗效的分析
    本研究阶段资料分析表明，苯磺酸氨氯地平+替米沙坦、苯磺酸氨氯地平+复方阿米洛利两个组合均明显降低高血压患者8周血压，降压有效率达70%。比预期的效果要好。钙拮抗剂在我国的高血压患者中广泛使用，有调查显示使用率达40%。我国所完成的大多数大规模抗血压临床试验，如中国老年收缩期高血压试验（Syst－China），上海老年高血压研究（STONE）、成都高血压干预研究（CINF）和非洛地平降低事件研究（FEVER）等均以二氢吡啶类钙拮抗剂为基础用药，中国高血压病人对钙拮抗剂的治疗反应较好，副作用少，国产制剂价格相对便宜。本研究药品苯磺酸氨氯地平、替米沙坦、复方阿米洛利均为国产上市药品。是2005年中国高血压指南推荐的常用降压药。适用于中国大多数高血压病人。复方阿米洛利包含阿米洛利2.5mg（保钾利尿剂）及氢氯噻嗪25mg（排钾利尿剂），二者合用，有利于提高降压疗效和减少不良反应。氨氯地平是长效钙拮抗剂，半衰期长达35小时，多个大试验提示长期应用明显减少脑卒中及心血管事件，尤其对脑卒中的预防作用有优势。我国是脑卒中高发国家，控制高血压主要目标是降低脑卒中风险。我国学者汇总分析了12个试验包括94338例病人数据[7]，结果表明与其他降压药相比，氨氯地平降低脑卒中风险19%（p<0.001），降低心肌梗死风险7%（p=0.03）。替米沙坦为新型强效ATI受体拮抗剂，平稳降压。有研究提示替米莎坦可阻止2型糖尿病的蛋白尿进程 ；改善高血压患者血管内皮功能。Sharma 报告氨氯地平+替米沙坦固定复方制剂较单用氨氯地平能更有效降低高血压患者的血压水平，治疗12周血压反应率达87.5%， 且耐受性好。

    本研究是首次在国际上采用多中心大样本随机对照临床研究方法评估以钙拮抗剂为基础的优化联合降压治疗方案，有利于进一步降低心血管事件。 是国际第一项规模最大的高血压综合干预研究，它包括了初始联合降压，调脂，生活方式干预诸方面，有利于全面控制危险因素，遏制脑卒中和心脏病发病的增长态势，预期可减少心血管事件危险。有关研究进展将陆续报告。最终有望提出具有中国证据特点的高血压综合治疗方案。