专　家：Salim Yusuf， D.Phil， F.A.C.C.
采访者：Patricia A. Pellikka， M.D.， F.A.C.C.

>>>摘要
    心血管疾病和肾脏疾病间有密切的联系，包括它们可以由相似的危险因素诱发，如脂代谢异常、高血压、 高血糖和肥胖，这些互相联系的危险因素通过机械和化学损伤引起内皮细胞功能紊乱，而内皮细胞功能紊乱在大多数情况下是动脉粥样硬化的 标志。然而吸烟、脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症、糖尿病、高血压、脑血管病、冠心病和心力衰竭（HF）导致内皮细胞功能紊乱的机制复 杂且不一致。

    血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统（RAS）的主要成员，它参与了心血管-肾脏损伤过程中的每一个环节，使其成为一个以内 皮细胞功能紊乱为初始、以血管损伤和疾病为结果的连续性血管损伤过程。所以，使用RAS阻滞剂逆转高危患者内皮细胞功能紊乱的进程可能会 减少高危患者心血管和肾脏事件的发生。

    一种逆转内皮功能紊乱的研究方法是使用限制血管紧张素II不良作用的药物，即血管紧张素转换酶（ ACE）抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。例如，有证据表明ACE抑制剂雷米普利可以改善心功能正常的心血管病或糖尿病患者的内皮细胞 功能紊乱，降低这些患者心血管死亡、心肌梗死（MI）、卒中和HF住院的发生率。将ARB和ACE抑制剂合用也是有理可依的——他们作用于RAS 通路的不同环节。然而，最近一项随机对照试验的荟萃分析显示，在急性MI后出现左室功能异常的慢性HF患者中，联合使用ARB和ACE抑制剂治 疗显著增加这些患者的不良反应。

ONTARGET研究
    替米沙坦单药或与雷米普利合用的全球终点事件试验（ONTARGET）评估了ARB替米沙坦、 ACE抑制剂雷米普利，以及这两种抗高血压药物合用在血管疾病或高危糖尿病（包括有终末器官损害的患者）但无HF的患者中，预防CV发病率和 死亡率的作用。3周的单盲洗脱期后，将患者随机双盲分配每天使用雷米普利10 mg（n=8576）、替米沙坦80 mg（n=8542）或两药合用（n=8502 ）。

    经过了平均56个月的随访后，Yusuf等报告的结果与HOPE研究一致，替米沙坦（目标剂量80 mg每日1次）的疗效不劣于雷米普利（图1）， 可以相当于雷米普利10 mg每日1次疗效的94%（95%可信区间[CI] 83～105）且对于不同患者亚组和一系列次级终点的结果保持一致。在之前一 项类似设计的试验——缬沙坦对于急性心肌梗死的疗效试验（VALIANT）中，ARB缬沙坦（160 mg每日2次）可以相当于卡托普利50 mg每日3次疗 效的100%（95%CI 60～139），这与一项对急性MI患者研究的荟萃分析结果相符。但是在其他两项不仅强调药物选择而且注重给药剂量和给药间 隔的研究（ELITE II和OPTIMAAL），并未得到氯沙坦（50 mg每日1次）不劣于卡托普利（50 mg每日3次）的结果。

    在替米沙坦和雷米普利联 合治疗的研究中发现，两药合用除了可以使收缩压降低2～3 mm Hg外，主要终点事件并无显著改善（图2），患者的危险性仅降低4%～5%。的 确，两药合用显著增加低血压、晕厥、肾功能异常和高血钾的风险（图3），有增加需要透析的肾功能不全的趋势。但是，除了更多的生物学效 应外，在受试人群中RAS双重阻滞并没有带来更多的临床获益。

    与单独使用雷米普利相比，单独使用替米沙坦可以降低咳嗽（1.1% vs. 4.2%， P<0.001）和血管性水肿（0.1% vs. 0.3%，P=0.01）的发生率，增加低血压的发生率（2.6% vs. 1.7%，P<0.001）。但是，两种药物在严重低 血压症状（如晕厥）方面没有差别。 

    John J.V. McMurray， MD， FACC在与ONTARGET主要研究结果同时发布的评述中写到，“作为第四项和最大 规模的比较性研究，毫无疑问，ONTARGET研究证实了在减少致死性和非致死性心血管事件方面，ARB并不优于ACE抑制剂”。然而ONTARGET和 VALIANT研究均表明，替米沙坦和缬沙坦与经典的ACE抑制剂相比对患者的益处相似，Dr. McMurray补充说，因为ARB较ACE抑制剂价格高且不良 反应多，它的主要价值在于作为15%～25%不能耐受ACE抑制剂患者的替代治疗。 >>>肾脏研究结果近期一项荟萃分析表明，ACE抑制剂与ARB合 用比单独使用这些药物在很大程度上能减轻蛋白尿。然而，纳入荟萃分析的研究中入组患者较少（平均少于30例）、治疗时间相对较短（很少 有超过1年的），并且没有给出对主要肾脏事件（如肾小球滤过率[GFR]或透析发生率）的干预效果。 ONTARGET的研究者称，肾脏事件是最重要 的次级终点，所以他们在研究中采取了特定的统计分析方法。尽管主要肾脏事件的差别不是ONTARGET研究的主旨，但是也记录了近3500例主要 肾脏事件。

    2008年8月，ONTARGET的研究者报告了雷米普利和替米沙坦单独或是联合使用的肾脏作用。研究的复合终点包括透析、血清肌酐倍 增和死亡，这是肾脏研究中最常用的主要终点。

    在ONTARGET研究中，784例患者因低血压症状排除出组（406例联合治疗患者，149例雷米普利 治疗患者，229例替米沙坦治疗患者）。替米沙坦组和雷米普利组的主要复合终点事件相似（图4）。尽管联合治疗可以很大程度上减轻蛋白尿 ，但与单独用药相比两药合用增加主要肾脏事件，包括主要终点事件的发生率(P=0.037)；死亡是ONTARGET研究中最常见的主要终点组分，但也 有一些更特异的肾脏事件结果，包括162例透析和461例患者的血肌酐值倍增。联合用药患者中透析和血肌酐倍增的复合终点发生率更高（与雷 米普利组相比P=0.038）。在平均动脉压降低的情况下，联合用药组临床肾脏不良事件发生率却高于雷米普利组的原因仍不清楚。研究者指出 ，低血压可能与肾脏不良事件有关，因为ONTARGET研究中的患者来自于肾脏自调节能力降低的高危人群。至于两药合用危险性增加的原因，尽 管证据不足，但对于不知道自己患肾动脉狭窄的患者，联合治疗比ACE抑制剂单药会更明显地降低GFR。并且，在治疗前对大多数患者进行肾脏血管检查也不切实际。