自1976年于桔青霉的提取液中首次发现美伐他汀以来，他汀类药物已经历了30余年的发展历程。他汀通过竞争性抑制3羟基3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶来降低胆固醇的合成，继而上调细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血浆LDL的分解代谢，抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成。同时他汀还具有抗炎、保护血管内皮功能等降脂外作用。

    1994年他汀的第一个循证医学研究4S公布，其后10余年间WOSCOPS、CARE、AFCAPS/TexCAPS、LIPID、HPS等大规模临床研究相继发表，证实他汀类药物降低LDL-胆固醇（LDL-C）的同时冠心病死亡率和致残率显著降低，为他汀防治冠心病提供了坚实的证据并具有里程碑式的意义。2008年，他汀在新领域中的探索在继续，也让我们看到了新的希望。

GISSI-HF ：他汀在心力衰竭治疗领域的探索遇阻
    发表在《柳叶刀》上的GISSI-HF研究结果提示，心力衰竭（HF）患者服用瑞舒伐他汀后尽管LDL-C明显降低（较基线降低33.2%），全因死亡或因心血管原因入院的风险并未降低（57% vs.56%）。该研究结果与之前公布的CORONA研究一致。对比两项研究：CORONA研究入选患者全部为缺血性HF，代表了更广泛的HF人群； GISSI-HF终点侧重于HF相关的事件，而CORONA终点更侧重于心肌缺血事件；尽管两项研究均显著降低LDL-C，但都不能使HF患者心血管事件（包括心肌缺血）减少（表1）。有研究表明HF进行性加重的患者血清胆固醇水平降低，总胆固醇低于4.1 mmol/L是HF预后的独立预测因子。因此降低血脂不是治疗HF的原则，他汀不是治疗HF的药物。

SEAS试验：降低LDL-C未见获益，是否致癌再起争端
    SEAS初步研究结果显示，对于无症状的主动脉狭窄患者，辛伐他汀联合依折麦布不仅未能减少严重心血管事件的发生，反而导致癌症死亡风险增加。该研究中联合治疗组LDL-C较安慰剂组显著降低61%，而主要终点（严重心血管事件）和次级终点（主动脉瓣事件）发生率均无差异。联合治疗组的癌症发生率和死亡率均高于对照组（癌症发生9.9% vs. 7.0%， P=0.02; 癌症死亡4.1% vs. 2.5%， P=0.05）。这究竟与药物有关，还是与过低的LDL-C有关，尚待进一步的大型研究加以证明。无症状的主动脉狭窄是老年人心脏瓣膜的退行性病变，与血脂没有必然联系，该研究证明通过降低胆固醇不能预防心脏瓣膜老化，他汀不是治疗心脏瓣膜病的药物。

ENHANCE研究：LDL-C越低越好受质疑，IMT成为试验设计的缺陷
    ENHANCE研究共纳入772例家族性高胆固醇血症患者，随机给予辛伐他汀80 mg单药或联合依折麦布10 mg治疗，随访2年。尽管两组的LDL-C均显著降低（联合组较基线下降56%，比单药组多下降17%），无论是两治疗组间，还是与基线相比，主要终点颈动脉内膜中层厚度（IMT）均无差异（图1）。该结果在学术界引起了对降脂目标的质疑：LDL-C的降低等同于临床获益吗？解释该研究的阴性结果时，有学者认为入组患者中接近81%的人既往应用过他汀，可能缩小了强化降脂的获益。既往TNT、IDEAL、PROVE-IT 22等强化降脂研究也观察到，强化降低LDL-C尽管显示出进一步减少心血管事件的趋势，但减少的绝对值有限，而且对总死亡率的影响也没有得到可靠的阳性结果。ENHANCE研究者没有设置IMT入选标准，入组患者IMT基线水平低于0.9 mm，颈动脉IMT在正常范围内者通过降低LDL-C不可能观察到IMT改善，也不可能有临床获益。

JUPITER研究：“健康人”也可以从他汀获益
    JUPITER在17 802例超敏C反应蛋白（hs-CRP）>2 mg/L，LDL-C<130 mg/dl的“健康人群”中观察瑞舒伐他汀20 mg/d是否会改变心血管事件的发生率。平均随访1.9年，瑞舒伐他汀降低主要心血管终点的相对风险达44%，全因死亡危险相对降低了20%。JUPITER研究再次验证了慢性炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病中的重要地位。他汀在降脂之外的抗炎作用使部分血脂水平正常患者得到明显临床益处。从JUPITER研究的设计理念以及研究结果来看，他汀的降脂外作用，尤其是降低hs-CRP的抗炎作用会是今后的一个热点。

DECREASE III：他汀降脂外作用能够减少心血管事件最有力的证据
    2008年欧洲心脏病学大会（ESC）上公布的DECREASE III研究结果，凸显了他汀降脂外作用的重要性。引起了学术界的广泛关注。既往对他汀的认识是只有长期应用才能减少事件的发生，然而DECREASE III 中的患者应用氟伐他汀80 mg/d，中位时间仅仅67天，心肌缺血事件与对照组相比显著降低47%，心源性死亡和非致死性心肌梗死的相对风险显著降低了52%（图2）。

    该研究纳入497例非心脏血管手术的患者，在围手术期随机接受氟伐他汀80 mg/d或安慰剂治疗，术前中位应用时间37天，术后继续应用30天。结果发现氟伐他汀组的心血管事件发生率明显减少，并且把术后心脏并发症高发期由10天缩短为5天。每19例患者应用氟伐他汀即可以减少1例患者发生心血管死亡或心肌梗死。目前认为围手术期心血管事件高发与炎症因子增加和斑块破裂有关，而本研究显示氟伐他汀使hs-CRP和IL-6分别降低了21%和33%。既往研究中发现的氟伐他汀改善内皮功能、抗LDL氧化、防止冠状动脉痉挛的作用可能也是终点事件减少的原因。

依据循证医学，“指南”指导临床实践    
    分析去年公布的ENHANCE、CORONA、GISSI-HF和SEAS研究，我们会发现“LDL-C降低等同于心血管事件减少”的观念已经落后。在上述4项研究中，研究组与对照组间LDL-C的差异达到了17%～61%，但在终点事件上并没有差异。

    2007年《中国成人血脂异常防治指南》强调LDL-C“达标”的概念，提出应该积极在临床上推广使用他汀类药物。在“他汀类药物临床应用的具体建议”中，指南强调“根据患者LDL-C或TC的水平与目标值间的差距，按不同他汀的作用强度、安全性、药物相互作用等特点选择合适的他汀”。中国人群整体血脂水平和冠心病患者的血脂水平低于多数西方国家，目前已上市的他汀类药物在标准剂量下均可使中国患者LDL-C达标。中国急性冠状动脉综合征患者中进行的研究证实氟伐他汀40～80 mg降低LDL-C 31%～43%，可以满足大多数冠心病患者调脂达标的需求。

    大部分患者需要长期服用他汀才能明显获益，而SEAS研究结果使他汀的长期安全性再次受到关注。2007年《JACC》发表的一项荟萃分析显示，肿瘤的发生与LDL-C的降低明显相关，提示LDL-C明显降低后肿瘤的高发会部分抵消心血管事件减少的益处。然而也有相反的证据：2006年发表的一项荟萃分析汇总了6项氟伐他汀前瞻性对照研究，氟伐他汀与安慰剂相比甚至可以减少肿瘤的发生（新诊断肿瘤6.3% vs. 8.0%，P=0.03）。总体来说，目前并没有足够的证据证实他汀与肿瘤的发生有关。
他汀的问世和应用是现代冠心病治疗史上的一个里程碑，开创了冠心病防治的新纪元。他汀严谨而漫长的循证医学之路还在继续，其临床应用会使越来越多的患者受益。