备受心血管领域关注的ACCOMPLISH研究结果于2008年底在《新英格兰医学杂志》上正式发表。2009年2月19日，北京在新年后的第一场瑞雪中迎来了ACCOMPLISH研究的主要研究者，美国密歇根大学医学中心Kenneth Jamerson 教授，为中国心血管领域的专家和临床医生解说研究详情，并在第一时间传达该研究最新进展；北京协和医院严晓伟教授就ACCOMPLISH研究之后ACEI+利尿剂的未来和地位发表了精彩演讲。本报特派记者对Kenneth Jamerson 教授进行了专访，并撷取会议精华，以飨读者。


ACCOMPLISH研究：以贝那普利为基础的初始联合治疗更有效
传统高血压治疗的理念是从单药小剂量开始，逐渐加量，而新的理念是联合治疗更为有效。多项研究显示，阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）将给高血压尤其心血管高危的高血压患者带来益处，因此ACCOMPLISH研究对初始采用贝那普利为基础，联合氨氯地平或氢氯噻嗪（HCTZ）的治疗进行了对比。贝那普利/氨氯地平联合显著提高血压达标率，减少心血管事件
研究入选的是≥55岁、收缩压≥160 mm Hg或者目前正接受降压治疗、有心脏或肾脏疾病或靶器官损害证据的心血管高危患者，平均血压约为145/80 mm Hg。两组均给予贝那普利20 mg（1个月后加至40mg），联合氨氯地平或HCTZ。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛入院、因猝死行复苏治疗和冠状动脉血运重建。2007年10月，ACCOMPLISH研究数据安全监察委员会发现两组之间已存在显著差异，建议提前终止研究。随访至42个月时，两组平均收缩压稳定维持在约130 mm Hg，血压达标率达到前所未有的高度，超过75%。即使糖尿病和慢性肾病患者的血压控制率也分别由16.7%和18.8%升高至51%和45%。与贝那普利/HCTZ相比，贝那普利/氨氯地平使主要终点降低20%（552 vs. 679，P<0.001，图1）。次级终点中，即使剔除冠脉重建手术，采用与HOPE研究相似的终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中），贝那普利/氨氯地平组的相对风险降低亦达21%（P=0.002）。

贝那普利的靶器官保护作用存在量效关系
    针对研究中贝那普利剂量高于中国常用剂量，Jamerson 教授指出原因在于研究入选患者体重指数（BMI）较大，且60%为糖尿病患者，并由此对贝那普利的量效关系进行了分析。在肾功能不全患者中开展的AIPRI研究显示，贝那普利10 mg较安慰剂使主要终点（肌酐倍增和透析）发生风险降低53%（P<0.001）。而ESBARI研究证实，在晚期肾功能不全患者中，贝那普利20mg使主要终点（肌酐倍增、ESRD和死亡）发生风险降低43%（P=0.005）；随后的ROAD研究显示，对伴有蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病患者，贝那普利10 mg虽然也使蛋白尿显著降低，但贝那普利滴定剂量（平均20.8 mg）组的蛋白尿降低更明显，主要终点（同ESBARI研究）进一步降低51%（P=0.028）。这些研究结果提示，贝那普利的肾脏保护作用与剂量有一定相关性。

    Jamerson 教授最后总结：ACCOMPLISH研究显示，以贝那普利为基础的初始联合治疗能有效降低高危高血压患者临床事件的发生，这一结果将给高血压治疗带来巨大变化；应用低剂量的抗高血压药物组合可获得良好的血压控制，但在靶器官保护譬如肾脏保护方面，加大剂量可能获得更大的收益。

ACCOMPLISH研究主要研究者Kenneth Jamerson教授专访

《国际循环》：ACCOMPLISH研究选择贝那普利作为高血压联合的基础药物是出于怎样的考虑？

Jamerson教授：ACCOMPLISH的研究对象是心血管疾病高危的高血压患者，多数患者合并有糖尿病、左室肥厚或有卒中史。阻断肾素-血管紧张素系统是这类高危高血压患者的主要治疗策略之一，因此我们选择了ACE抑制剂作为治疗的基础，并在此基础上加用其他药物。

《国际循环》：贝那普利为基础的联合治疗显著提高高危高血压患者的血压达标率，这一结果能否推广到一般的高血压人群？
Jamerson教授：在特定人群中开展的试验就只能得到在该人群中的结果。将结果向外延伸存在局限性，但也会有一定益处。对于生命垂危的患者，与其消极等待直至患者更接近死亡，不如更早开始积极治疗。我们在研究中之所以筛选出高危的患者是因为这类患者更难以治疗。如果能帮助这些健康状况正迅速恶化的患者，在他们病情加重之前相对健康的时候就给予治疗，可能会获得更大的益处。

《国际循环》：ACCOMPLISH研究在ACC 2008年会上公布的血压控制率数据与《新英格兰医学杂志》上有所不同，这如何解释？

Jamerson教授：血压控制率数据确实有所不同，可能还会有所改变，这取决于统计学专家如何分析。患者刚坐下测量血压时，通常会有些紧张，这时应该让患者稍事休息。因此，传统的做法是测量3次血压，忽略第1次，对后2次读数进行平均作为最后的血压值。大家目前所看到的ACCOMPLISH研究血压控制率结果并非一直采用同样的分析方法，有的是所有3次测量的平均值，有的是后2次测量的平均值。虽然这些数据存在不同，但不可否认的是血压控制率都非常高。受试者入组时血压达标率仅为37%，而报告结果无论是75%、76%还是77%，均远远优于37%。我们将在随后的报告中对这些数据进行更好的阐释。另外，代表真正血压水平的指标——24小时动态血压监测结果也将在不久后公布。

ACCOMPLISH研究之后，ACEI+利尿剂，路在何方？
严晓伟  北京协和医院
    ACCOMPLISH研究为初始联合治疗的有效性和重要性提供了有力证据，肯定了以RAS抑制剂为基础的联合方案在高血压治疗中的地位。ACEI无论与钙离子拮抗剂还是利尿剂联用，均能达到很高的血压达标率。虽然ACCOMPLISH的研究显示在主要终点上ACEI/CCB更有优势，但因为高血压治疗获益的根本原因在于血压降低本身，ACEI与利尿剂的联合亦是一个有效且有益的联合。

ACEI+利尿剂联合用药机理
    血压升高常由多种病理生理机制造成，不同患者血压升高的机制可能不同。以交感神经系统功能亢进或RAS活性增高为主多见于年轻患者；而以水钠潴留为主的常为老年或单纯收缩期高血压患者。多数患者为几种机制共存，干预其中一种，可能影响其他的机制。如利尿剂降低容量负荷，促进钠排泄，会刺激肾素释放，激活RAS，若联合RAS抑制剂，可得到更好的协同降压和靶器官保护作用，且可减少利尿剂引起的低血钾等不良反应。

ACEI+利尿剂有效降压同时提供良好靶器官保护
    除ACCOMPLISH研究显示ACEI+利尿剂能使高危高血压患者达到极高的血压控制率外，HYVET研究还显示，利尿剂±ACEI能使高龄老年高血压患者的卒中减少30%，卒中病死率、总病死率和复合心血管事件等均显著降低。与ACCOMPLISH研究分组类似的GUARD研究显示，贝那普利/氨氯地平和贝那普利/ HCTZ均能显著降低血压，但贝那普利/HCTZ组能更有效地降低主要终点蛋白肌酐比（图2）。蛋白肌酐比恢复正常的患者在贝那普利/HCTZ组达到约70%，明显优于贝那普利/氨氯地平组（47.8%，P=0.0004）。

ACEI+利尿剂联合得到指南明确推荐，且符合我国国情
    英国2006年的高血压指南（UK NICE）推荐，55岁以下高血压患者用ACEI治疗，>55岁或黑人患者用CCB或噻嗪类利尿剂，若血压未得到良好控制则联合

    ACEI和噻嗪类利尿剂或CCB，继而可采用ACEI+CCB+利尿剂。2007年ESH/ESC指南也肯定了利尿剂在联合治疗中的地位，利尿剂与ACEI、ARB或CCB的联合均为指南所认可。结合我国高血压现状来看：饮食方面，国内尤其北方摄盐量大，北京地区每天平均摄盐量接近15克，东北可达17~18克，若降压方案未包括利尿剂，大部分患者血压较难达标；药物经济学方面，我国高血压患者近2亿，利尿剂是大面积提高血压控制率的经济有效的降压药物，在高血压联合治疗中不可或缺。

    总之，ACEI+利尿剂联合有效降压同时具有靶器官保护作用；对于特定患者如收缩期高血压、盐敏感性高血压、老年高血压、伴心力衰竭或糖尿病肾病的高血压患者等疗效显著，且联合应用有效减少单药不良反应的发生，依从性良好；加上药物经济学表现优良，ACEI+利尿剂可作为多数高血压患者的一线用药。