Sheldon Tobe博士，多伦多大学医学系副教授，Sunnybrook & Women"s学院健康科学中心肾脏分部前主任，VALUE试验加拿大研究者之一，近期他就VALUE试验研究结果讨论接受采访。 [全文] 问:当您看到VALUE试验的结果时，您的第一反应是什么？ Tobe: 我非常高兴，对于我来说，VALUE带来的最重要的信息是血压越低越好。对于高血压患者来说这是个好消息，似乎血压降低比任何其他药物本身的特殊作用更重要。通过该试验我们得知通过常规药物治疗就可以把血压控制下来。VALUE试验中2/3患者的血压在6个月内得到了控制，这些患者的预后要远远优于其他血压未能及时得到控制的患者。 问:试验中2/3的患者血压得到了控制，但仍有1/3的患者没有得到很好的控制，对于这部分患者这个结果也是好消息么？ Tobe: 对于这个问题可以有很多回答，我们每次回顾VALUE试验都会有新的发现，现在我们知道试验结束时也有2/3的患者收缩压达到目标，我们不能确知这些是否和6个月内达到血压控制的2/3患者是相同的人群，但似乎那些在6个月时血压得到控制的患者就是试验结束时血压得到控制的患者。如果这是事实，那么我们就可以区分出早期血压很难控制的人群，他们也更倾向于有长期的危险性，我们应该对这些患者予以更多的关注。 问:所以VALUE试验结果对所有患者都是个好消息？ Tobe: 绝对是，在现实生活中，比如加拿大，只有16％的高血压患者经治疗血压得到了控制。在英国的控制水平基本相同；在美国，数据只是稍好一点。因此，VALUE试验中1/3的控制率就是3倍，至少是2倍于我们的实际控制率，如果在实际治疗中能达到2/3的控制率，这将对我们的医疗系统产生重要影响。 问:您如何看待VALUE试验中脑卒中的结果？ Tobe：脑卒中是研究中最有趣的结果之一。在此次试验之前，这两类药物已经试验证实对脑卒中具有有益作用。降压治疗试验研究者协作组织荟萃分析表明CCBs，特别是双氢吡啶类，对脑卒中具有有益作用。LIFE试验显示与阿替洛尔比较，ARB药物氯沙坦具有巨大的脑卒中益处。这次研究中2种优秀的药物直接比较，氨氯地平组显示了比ARB组更少的脑卒中趋势，我相信两组间的脑卒中差异完全是由于血压差异造成的。脑卒中对血压控制水平非常敏感，我们看到血压越低脑卒中率越低。事实表明，6个月时血压得到控制的患者脑卒中率明显降低。对两组所有6个月时血压得到控制患者的综合分析显示，脑卒中降低大约45％，心梗降低14％。这表明血压降低对脑卒中的影响大于心梗。 问：您是否认为VALUE试验中两治疗组心衰结果的差异会在未来的分析中持续存在？ Tobe: 没有连续中值配对，心衰不会显示出差别，但是氨氯地平组患者心梗总数较低。这很有趣，因为人们通常会预测出相反的结果，而且“降压治疗临床试验协作组”的大型荟萃分析也许已经提示该研究的（两组）结果会在某处趋于一致。我觉得这很有趣，但它不会改变我的处方习惯。 我想这项研究纳入“降压治疗临床试验协作组”的荟萃分析后，我们就会知道的更多，而且我相信氨氯地平在心梗以及缬沙坦在心衰方面的优势都将被淡化。我们会发现这些药物都是治疗高血压的好药，它们内在的差别不会很大。 问:在对结果进行分析时，Michael Weber博士应用“连续中值配对”方法产生了血压相同而治疗药物不同的患者对，结果表明，在达到相同血压水平时，两治疗组对心衰作用不同。在您看来，关于抗高血压药物的血压依赖性或非血压依赖性效应的争论是否真的结束了，还是会继续存在？ Tobe:争论还会继续，VALUE试验得到了一个与我们的预想相反的结论：每个人都相信ARB拥有降压以外的多方面的心血管效应。但是我们并没有发现这个效应。现在的问题是为什么没有得到？是因为血压水平的差异？两研究组间收缩压有一个明显的血压差异（1~4mmHg），氨氯地平组血压更低，因此，我们很自然地提出这样的问题：这些结果是否是血压降低引起的？我们努力对其进行评估也是合理的。 “连续中值配对”是一个有趣的技术。这使结果更符合我们的预想观念，并且实际上使得结果更接近于降压治疗临床试验协作组荟萃分析的结果。然而，连续中值配对是一个新的还未被证实的统计方法。它只产生了一个假设。实际上，试验中1/3血压过高或过低的患者被排除在外，这可能会导致一些问题。在今后几周的《柳叶刀》杂志上将发表一些统计专家对这种方法的反馈，我想这一定是很有意义的，它也会指导我们是否应该在未来常规使用这种方法。 问:当我们看到VALUE试验血压控制差异时，我们是不是可以说缬沙坦的剂量用的太小了，以至没有达到氨氯地平同样的降压效果？这样说是否公正？ Tobe: VALUE试验开始于1997年，在20世纪90年代中期我们有些武断地认为ARBs应该在心血管保护方面优于CCBs，并且觉得即使在短期内血压有些差异，在4年的随访时间里，ARBs也会胜出。VALUE试验的方法是很好的，我们谁也不可能设计出一个不同的试验，但是我们本可以在每个水平应用更高的缬沙坦的剂量。 从这个试验中我们可以得出有关剂量的两点问题：1、很明显，160mg的缬沙坦的降压效果不如5mg的氨氯地平。2、另一个可能的因素是我们并没有对各研究中心最初6个月内的每一次随访后加药方案进行严格规定，医生只是遵照规则增加研究药物的剂量以求达到目标血压。 问:所以有些患者可能在几个月的时间里都维持缬沙坦80mg治疗？ Dr. Tobe: 对，有些患者可能在2个月、4个月甚至6个月的时间内都应用80mg缬沙坦治疗。作为一个研究者，我是在2年后才意识到这个问题。当然，在我的研究中心，我们对此给予了特别的关注，但是我想很可能很多中心都没有及时增加药物剂量。不同剂量的药物对降压的效果可能是不同的，药物的效果也可能因为剂量增加延迟而延迟了。 问: VALUE试验结果是否会受试验结束时患者联合用药的影响？ Tobe: HOPE试验的结果已经显示高危患者应该应用ACEI治疗，一些有关肾病的试验也总结出糖尿病患者和白蛋白尿必须应用ACEI或ARB治疗。因此VALUE试验中的大量患者有应用ACEI和ARB的指征。两组都有大约20％的患者在试验结束时应用ACEI治疗。而ACEI和ARB合用比ACEI和CCB合用（或ACEI和利尿剂合用）降压效果差，即ACEI和氨氯地平联合应用会对血压产生更大的影响。 问:您曾经说每类药物都没有真正的特殊效果，但是试验的确显示了两者间的一些差异？ Tobe：研究的假设是：1、血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）能提供独立于降压以外的心脏保护作用。2、ARB缬沙坦在控制血压以外的其他方面优于钙离子拮抗剂(CCB)氨氯地平。但是这个假设没到得到证实。从控制血压角度讲，两个药物都是有效的治疗选择。把血压降至目标以下要比两类抗高血压药物的差别更重要。 问: 能不能说只有两类患者：应该迅速控制血压，对CCB治疗反应理想患者和那些具有不同病理过程，特别是从肾脏角度讲，适合血管紧张素拮抗剂药物的患者？ Tobe:患者对不同药物有不同的反应，从TOMHS试验中我们知道，65％~80％的患者对1种药物有反应，但不是所有的患者对所有的药物都有反应。有些患者是纯粹的容量依赖性患者，另一些是剂量依赖性患者，其他患者居于其间。当患者年纪较大，主要是收缩压升高，这些患者中剂量依赖性者更多。他们倾向于在没有应用利尿剂时对ARB治疗反应不佳，而早期CCB治疗有效。那些合并肾脏疾病的患者可能从ARB治疗中获得肾脏保护作用。 问: 我们是否应该按照刚才说的那样控制血压，还是只需关注血压是否得到了控制？ Tobe:我会首选控制血压，在此基础上我想临床医生需要对其治疗个体化。加拿大临床实践指南列出5种降压药物，内科医生可以从中选择最初的联合治疗方案（利尿剂，b阻滞剂、CCB、ACEI或ARB）。他们可以选用对患者最适合的药物，把科学和临床指南作为指导对患者最佳治疗途径的佐证。 问: 您是不是说，从VALUE试验得到的建议之一就是抗高血压的理想治疗方案可能就是CCB联用ARB？ Tobe:我们还不知道理想的高血压治疗方案，因为我们还没有比较两种药物联合应用的临床研究。对我来说，我认为将容量药物和肾素药物联合应用是很合理的，在ARBs的基础上加用CCBs很有意义。虽然这比CCBs合用利尿剂或ARBs合用利尿剂要昂贵的多，但是对于需要3种药物治疗的患者，可以应用ARBs, CCBs和利尿剂，这样我们可以给患者较低的剂量，可以降低治疗花费，还可以减少副作用。这虽然还需要证实，但我推崇这种方案，特别是当可以将包含3种药物的2种药丸联合使用时。