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他汀预防对比剂肾病

作者: 高润霖阜外心血管病医院日期:2009/9/16 11:22:00

目前关于对比剂肾病（Contrast-induced nephropathy，CIN）尚无统一的定义，但一般定义为：在无其他明确原因的情况下，在使用对比剂后2~3天，血清肌酐升高超过25%，或绝对升高≥0.5 mg/dl (44 mmol/L)。近年来也称为对比剂引起的急性肾损伤。

对比剂肾病——一个不可忽视的医院获得性急性肾功能衰竭的致病原因     对比剂肾病的定义     目前关于对比剂肾病（Contrast-induced nephropathy，CIN）尚无统一的定义，但一般定义为：在无其他明确原因的情况下，在使用对比剂后2~3天，血清肌酐升高超过25%，或绝对升高≥0.5 mg/dl (44 mmol/L)。近年来也称为对比剂引起的急性肾损伤。对比剂肾病多表现为非少尿型急性肾功能衰竭，文献报道其死亡率可高达34%，而未发生CIN 的对照组死亡率仅为7%。     对比剂肾病值得重视     关于对比剂肾病的发生率，目前报道不一致，有报道称CIN发生率为1.6%~2.3%。可以肯定的是，近年来由于血管造影和CT检查不断增多，CIN的发生逐年上升，已成为导致医院获得性急性肾功能衰竭的第三大致病因素。不同操作引起的CIN发生率也不一致：心脏造影后CIN发生率较高，非心脏造影后CIN发生率较低。如表1所示，心导管和冠脉血管成形术（PCI）后发生CIN的比例可高达49%，远高于其他操作和平均水平。而对于基础肾功能不全的患者，风险会更高。     心肾风险，相辅相成     CIN的发病机制复杂，是由肾血管收缩、氧化应激作用、细胞因子损害、线粒体损伤以及对比剂的直接肾脏毒性和肾脏滞留等多种原因共同作用而导致的。因为心血管疾病与慢性肾脏疾病有共同的发病“通路”：在具备高危因素的人群中，由于氧化应激和炎症反应的作用，导致早期组织/内皮损伤，不断加重而致动脉粥样硬化，出现冠心病、心肌梗死（MI）、肾功能不全、外周动脉疾病等。如果疾病进一步加重，靶器官出现病理性重构、功能受损，最终发展为心衰、肾衰，乃至死亡。心脏疾病患者容易发生急性肾功能衰竭和死亡，肾功能不全患者也容易发生心肌梗死、心衰、心律失常和心源性猝死。鉴于心血管疾病患者肾功能不全发生率高，其发生CIN的风险相应也就偏高。     CIN：预测心血管事件和死亡的替代指标     临床中常采取实验室测量获得的数据或体征，作为临床终点（如患者的感受、功能和生存率）的替代指标。一个真正的替代指标应尽可能客观、可靠、有效地反映临床终点的变化，并与真正的临床结局有因果关系。虽然替代指标不是临床应用中的惟一标准，但有充分循证证据的替代指标仍然是治疗中非常重要的参考。大量研究表明，CIN 可作为心脏造影术后预测心血管事件和死亡的替代指标。           PCI术后发生CIN的患者预后不良     与未发生CIN的患者比，其手术成功率更低（72.8% vs. 94%，P<0.0001），院内死亡风险显著增高（22% vs. 1.4%，    P<0.0001），心跳骤停风险显著增高（11.4% vs. 1.5%，P<0.0001）。     PCI术后发生CIN患者的远期死亡风险增加     一项研究显示患者PCI术后发生CIN的住院死亡率为7.1%，而需要透析的CIN患者住院死亡率为35.7%——这些患者2年生存率只有19%。对PCI术后存活者随访4年的研究也显示，发生CIN的患者其生存率显著下降。     CIN是PCI术后1年死亡、心肌梗死和靶血管重建风险的独立预测因子     一项回顾性分析对5967例既往无肾功能不全、接受了成功PCI手术的患者随访1年，使用logistic回归方法调整基线变量后发现，Scr升高≥50%时，死亡风险比值比为2.7（1.5~4.9，P<0.001）、MI风险比值比为2.0（1.3~3.2，P=0.001）、靶血管重建比值比为1.6（1.1~2.3，P<0.01）。      可见，CIN是预测心血管事件和死亡的重要替代指标，通过预防和治疗CIN可增加PCI手术成功率，改善PCI患者的预后。     PCI术前常规使用他汀，预防和治疗CIN     遗憾的是，对于CIN目前尚无理想的预防和治疗手段。常用的防治方法包括水化疗法、扩血管药物、抗氧化剂、透析疗法（清除对比剂）等。近年来，他汀预防和治疗CIN的作用日益受到关注。     PCI术前使用他汀显著减少术后CIN的发生     2004年，Khanal等发表了一项回顾性分析的结果。这项研究共分析了29 409名接受了PCI手术的患者，将其分为术前他汀治疗组与非他汀治疗组，对比两组间基线和术后的血清肌酐水平。两组基线血清肌酐水平相当，而在PCI术后，术前他汀治疗组的CIN发病率（定义为血清肌酐增加≥0.5 mg/dl）显著低于非他汀治疗组（4.37% vs. 5.93%，P<0.0001），需透析治疗的患者比例在术前他汀治疗组为0.32%，也显著低于非治疗组（0.49%，P=0.03）。在校正合并疾病后，PCI术前他汀治疗能显著减少术后CIN的发生，比值比为0.87（0.77~0.99，P=0.03）。     2008年北京阜外医院评估了急性心肌梗死患者PCI术前他汀治疗对CIN的影响，该研究连续入选了279例首次发生AMI行PCI治疗的患者，其中56例患者术前长期接受他汀治疗。结果显示，AMI患者PCI术前接受他汀治疗者术后发生CIN的风险更低（7.1% vs. 20.6%，P<0.01）。多因素回归分析显示，前壁心肌梗死、基线肌酐水平、再灌注时间、大量对比剂等均为术后发生CIN的独立预测因子，而术前应用他汀具有保护作用。     PCI术前他汀治疗减少对比剂肾病进而改善远期预后     PCI术前他汀治疗对对比剂肾病远期预后的影响也得到了阐明。一项发表于2008年的前瞻性研究对434例进行PCI手术的患者进行了长达4年的随访，评估术后1，3，6，12个月及以后每年的主要心血管事件（死亡、心肌梗死、冠脉血运重建）。他汀治疗的患者CIN发生率显著下降（3% vs. 27%，P <0.0001；风险下降了90%）（图1），术后肌酐清除率更高。CIN预示着不良预后。4年无主要心血管事件存活率以他汀治疗且无CIN的患者最高（95%，P<0.015），而在术前未用他汀治疗又发生了CIN的患者中最低，仅有53%（P<0.018）。充分说明术前用他汀治疗的早期保护作用能转变为更长的无事件生存时间。     以上结果提示，有必要将他汀预治疗作为PCI术前的常规用药，以预防CIN、改善肾功能。     选择合适的他汀，充分发挥预防CIN、改善肾功能的作用     他汀预防CIN的可能机制     目前对于他汀减少CIN的确切机制尚不清楚。常用于临床调脂治疗的他汀类药物，近年来显示出除降血脂外的多效性，可通过抑制氧化亚氮衍生的氧化分子，作为自由基清除剂预防缺血性肾病、改善内皮功能，稳定易损斑块、抑制中性粒细胞，还可减少缺血、减轻血管紧张素II导致的急性肾衰竭。     基线肾功能是发生CIN最重要的预测因子之一，基线肾功能越差，发生CIN的风险越高。TNT研究的肾功能分析显示强化他汀治疗（阿托伐他汀80 mg，立普妥）能显著提高冠心病患者估算肾小球滤过率，而GREACE研究等的肾功能分析也表明他汀显著提高冠心病患者肌酐清除率，以阿托伐他汀最为明显，达12%（图2）。       选择合适的他汀药物     无论是慢性肾功能不全还是CIN，在治疗时保护肾功能、避免对肾功能的进一步损伤都是最基本的，应尽量选择不经肾脏代谢的药物。目前上市的6种他汀类药物中，仅有阿托伐他汀几乎全部由胆汁排泄，最大程度地减少了肾脏负担。而且肾功能不全的患者肾小球滤过率下降，有些药物需要调整药量以避免蓄积产生毒性反应。此时，无需调整剂量的如阿托伐他汀等药物则是更好的选择。     此外，关于他汀在降低CIN中的作用，近来出现了不同的报告。如PROMISS研究显示，高剂量的辛伐他汀短期应用并不能阻止基线肾功能不全患者冠脉造影后的肾功能恶化。在进行进一步深入研究前，宜选择那些临床证据充分，疗效确切的他汀，以获得最大的临床收益。     小结     他汀在心血管疾病治疗中的

版面编辑：李雅峰