周京敏  上海复旦大学附属中山医院

心功能不全药物治疗的现状
    目前心功能不全药物治疗主要针对液体负荷和神经内分泌过度激活两个方面。传统的“强心利尿扩血管”（正性肌力药物、利尿剂、地高辛）等血流动力学治疗可减轻液体负荷，改善症状，但不能提高生存率；而肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂及β受体阻滞剂抑制神经体液激活，改善心脏重塑，不仅可以缓解症状，也可改善预后。在此基础上，2010年欧洲心脏病学大会公布的SHIFT研究表明伊伐布雷定可降低心力衰竭患者心率，并改善患者的预后（心力衰竭死亡风险比「HR」=0.74，P=0.014），被喻为“继β受体阻滞剂后心力衰竭药物治疗领域近10年来最大进展”。尽管心功能不全治疗手段不断丰富，但其预后仍很不理想，心功能不全药物治疗仍有很大的优化空间。随着对心功能不全认识的深入，近年来人们逐渐认识到心肌细胞代谢的改变在慢性心功能不全发生发展中发挥着重要作用，特别是能量底物利用障碍是导致慢性心功能不全进行性恶化的重要机制，认为心功能不全是“燃料耗尽的发动机”。作为心肌能量代谢治疗的代表药物曲美他嗪，能否在传统药物治疗基础上给患者带来更多获益？20世纪末期开始人们对此进行了多项研究，本文就此做一概述。
心功能不全代谢治疗的病理生理基础
心功能不全时心肌细胞能量代谢的特点
    正常情况下，心肌做功主要由脂肪酸（60%~80%，主要能量来源）和葡萄糖两种能量底物氧化供能。但从氧分子的利用率上来说，脂肪酸途径却弱于葡萄糖途径，即1分子氧通过脂肪酸途径能产生5.6分子ATP，通过葡萄糖途径能产生6.3分子的ATP。慢性心功能不全时，一方面，心脏前、后负荷增加导致ATP需求增加；另一方面，除冠心病患者冠脉血流减少造成心肌缺血、缺氧外，无冠脉狭窄患者重构心肌的毛细血管数量也有相对减少，细胞层面发生缺血和缺氧；同时，交感神经的过度激活，儿茶酚胺水平升高使心肌细胞利用脂肪酸供能增加，并抑制葡萄糖氧化，使氧的利用效率低下。这些因素共同造成心肌细胞的缺氧环境，使心肌细胞ATP产生减少。ATP的供需矛盾最终造成心肌细胞能量耗竭，不仅影响心肌细胞功能，还会发生细胞坏死或凋亡。因此，心肌细胞的“能量饥饿”在心功能不全发展过程中起到重要作用。此外，心肌细胞内线粒体结构和数量改变也可导致心肌能量生成障碍。
曲美他嗪优化心肌代谢途径
    曲美他嗪是选择性脂肪酸β氧化的线粒体酶——长链3-酮酰辅酶A-硫解酶（3-KAT）抑制剂，对慢性心功能不全患者可发挥如下效益（图1）：

    1. 通过抑制3-KAT活性，部分抑制脂肪酸氧化，可节省氧的消耗，并使心肌的能量代谢途径由过高的脂肪酸氧化向葡萄糖氧化转移，因此提高了心肌细胞氧利用效率，增加了ATP合成，提高了心肌能量储备。一项随机对照研究提示，与安慰剂相比，曲美他嗪使心功能不全患者心肌能量储备显著提高1/3；
    2. 减少自由基及内皮素-1的释放，可保护内皮功能，减少心肌细胞凋亡，从而延缓心肌重构和心功能减退；
    3. 可改善冠心病患者的心肌缺血及其引起的细胞内酸中毒、心肌细胞内钠和钙的聚集，增强线粒体活性，改善葡萄糖和非脂肪物质的利用。
联合曲美他嗪全面优化心功能不全治疗
    目前已有多项在标准治疗基础上联合曲美他嗪治疗心功能不全的临床随机对照研究发表，系统评价曲美他嗪改善“能量饥饿”对心功能不全患者的疗效。
    1998年，Chiercha等首先报道了曲美他嗪可改善左心室功能的现象，15例缺血性心功能不全患患者随机接受曲美他嗪（20 mg tid）或安慰剂治疗15天后，曲美他嗪组使心肌运动显著改善（P=0.018）。2005年，
    Di Napoli等对61例扩张性缺血性心肌病患者随访18个月结果显示：曲美他嗪组患者NYHA分级（P<0.001）及左室射血分数（P<0.001）显著优于对照组；该研究4年随访结果，曲美他嗪治疗组全因死亡率（P=0.0047）和心力衰竭住院（P=0.002）显著降低，NYHA分级显著改善。作者认为：长期联合曲美他嗪治疗可显著改善扩张性缺血性心肌病患者的预后，同时希望进行更大规模的临床研究。其他多项类似研究也得到了相同结果。其中，Rosano、Fragasso等进行的研究还提示：对于合并糖尿病的心功能不全患者来说，联合曲美他嗪能带来更多额外获益。
    对曲美他嗪改善左室功能可能的机制，Tuunanen等采用随机单盲法对19例特发性扩张型心肌病合并心力衰竭的患者进行了研究，结果显示曲美他嗪显著改善左室射血分数（P=0.027），曲美他嗪除中等程度地抑制游离脂肪酸代谢/促进葡萄糖氧化这一途径外，还发现了两个新的可能机制：①曲美他嗪组患者胰岛素抵抗现象有明显改善，推测曲美他嗪能降低胰岛素抵抗带来的心肌损伤。②曲美他嗪治疗组β1受体阻滞率与左室射血分数改善成正相关，而对照组无此现象。提示曲美他嗪和β受体阻滞剂有协同作用，其原因在于曲美他嗪和β受体阻滞剂可部分抑制游离脂肪酸代谢途径不同的酶。
    对曲美他嗪治疗心功能不全的研究，Gao等进行了荟萃分析结果显示，曲美他嗪治疗显著改善心功能不全患者的NYHA分级（P<0.01）和运动耐量（P<0.01），显著提高和左室射血分数（P<0.01）（图2）。此外，曲美他嗪还使全因死亡风险显著降低达70%（P<0.00001），心血管事件和入院风险显著降低达60%（P<0.00001）。

    荟萃分析还发现，在联合ACEI、ARB 或β受体阻滞剂治疗的研究中，曲美他嗪较安慰剂提高LVEF7.14%~7.49%（P<0.01）；在没有联合使用ACEI、ARB或β受体阻滞剂治疗的研究中，曲美他嗪也较安慰剂提高LVEF达11%。提示曲美他嗪对心功能不全的疗效独立于常规治疗之外，并在常规治疗基础上仍然发挥效益。强调了在目前指南推荐药物治疗基础上，联合使用曲美他嗪能带来进一步获益的意义。
安全性优势
    安全性是代谢类药物治疗心功能不全另一个需要关注的问题。曲美他嗪具有明显的不良作用极少的优势，与传统心功能不全治疗药物不同，曲美他嗪不仅没有负性肌力、负性传导作用，也没有血管扩张等作用，仅有罕见的胃肠道不适报道，因此在联合用药时具有良好的耐受性。
    纵观心功能不全的治疗史，不难发现，每一次对心功能不全发病机制认识的革新，都带来了治疗上的突破。代谢类药物因其独特的作用机制已成为了心功能不全传统改善血流动力学与抑制神经体液因子外的新一类治疗药物，而目前不断积累的曲美他嗪治疗心功能不全临床证据已经初步形成了从改善左心功能到改善预后的“证据链”。相信随着研究的不断深入，临床证据的不断积累，以及新型代谢类药物的不断出现，更多的心功能不全患者将从代谢治疗中获益。