北京协和医院    朱文玲
　　心力衰竭（心衰）是目前患者致残和致死的重要原因，随着年龄的增长，心衰的发病率和死亡率明显增加，医疗开支也相应增多。过去10到15年来，对心衰的认识已经从单纯的血液动力学紊乱提高到更复杂的病理生理过程，包括神经、内分泌和免疫系统的激活以及氧化应激。在心衰病程中，不仅心血管系统受累，外周组织和器官的改变也与症状和疾病的进展有关。晚近发现，心衰患者可同时合并代谢失衡和激素异常，这更增加了心衰病理生理机制的复杂性。
　　高尿酸血症对心衰流行病学的影响
　　高尿酸血症始终持续存在于心衰患者中，且尿酸水平的增加和疾病的严重程度相平行，并和一些临床症状有关，例如运动耐力的下降，外周血流和血管阻力的下降等。这提示黄嘌呤氧化酶代谢通路可能在心衰的病理生理机制中发挥一定作用并且高尿酸血症或许对心衰的预后造成了一定影响。血清尿酸水平（SUA）对于判断心衰患者的预后具有重要价值，大量研究表明心衰患者SUA升高，且随着病情进展，高尿酸血症的发生率增加。多项研究显示高尿酸血症是急性、慢性心衰死亡的独立预测指标。为调查日常医疗实践中所见到的心衰患者高尿酸血症的流行病学，并探讨尿酸是否与该类患者的长期预后独立相关，日本心衰注册研究（JCARE-CARD）将1869例住院的心衰患者按血尿酸水平分为2组，UA≥7.4 mg/dl组（908例）和UA<7.4 mg/dl组（961例）。出院后随访2.1年，结果显示心衰患者合并高尿酸血症的患病率为56%，校正多种影响预后的危险因素后，血尿酸升高仍是全因死亡和心源性死亡的独立预测因素。Anker等探讨了CHF患者血尿酸水平与死亡的关系，结果发现预测12个月心衰患者死亡率的尿酸截点为565 μmol/L（9.5 mg/dl），独立于年龄，峰值氧摄取量（PVO2），左室射血分数(LVEF)，利尿剂剂量，血肌酐和尿素（P<0.0001）。Tamariz等的荟萃分析旨在寻找支持血SUA作为心衰患者全因死亡危险预测指标的证据，并判断心衰患者死亡危险增加的SUA截值。结果发现SUA >6.5 mg/dl的患者与SUA<6.5mg/dl的患者相比，前者的全因死亡危险比（RR）为2.13 (95%CI：1.78~2.55)。即USA>6.5 mg/dl患者的全因死亡危险比尿酸正常的患者高2倍。在SUA水平≥7 mg/dl的患者中，SUA水平和死亡率之间呈线性相关（P<0.01）。因此，SUA是心衰患者全因死亡的重要预测指标，SUA>7 mg/dl的心衰患者有较高的全因死亡危险。
　　心衰患者血尿酸升高的原因
　　心衰患者SUA升高的原因与衰竭心肌黄嘌呤氧化酶生成增加，尿酸产生增多有关，也与肾脏灌注减少，肾功能损伤导致尿酸排泄减少有关。心衰时肾脏灌注减少，组织缺血和血乳酸增加，造成尿酸排出受阻。此外，心衰时低盐饮食及利尿剂的应用也增加了近曲肾小管对尿酸重吸收的增加、减少了尿酸的排出。研究提示黄嘌呤氧化酶（XO）代谢通路与心衰的病理生理及伴发的症状和预后有关。XO是人体产生氧自由基的主要来源。在心衰时，胰岛素抵抗，低氧及细胞死亡等刺激因素使XO激活，且XO与黄嘌呤脱氢酶（XDH）之间的失衡也导致XO活性上调，促使黄嘌呤生成尿酸增加，同时XO使氧自由基产生也增加（图1）。超氧化阴离子与内皮衍生NO起反应使NO生成和清除失衡，NO清除增多引起NO依赖性血管张力调节受损，外周血管阻力增加。高尿酸血症有关的病理生理改变伴多方面受损，包括细胞因子增加，细胞凋亡，内皮功能不全，刺激炎症免疫反应，促进脂质过氧化，加重心肌损伤，以及增加血栓形成等均可发生在心衰患者。心衰的一系列前瞻性研究提示高尿酸血症是氧化代谢受损，高胰岛素血症，炎性细胞因子激活以及血管功能受损的标记。心衰患者存在高尿酸血症是检测氧化代谢受损的直接指标。SAUA水平可提示XO在心衰中激活的程度，且该功能独立于利尿剂作用和肾功能受损。
　　心衰时高尿酸血症的临床结局
　　SUA水平升高的心衰患者可出现运动后下肢最大血流量减少及下肢血管阻力增加，从而造成心功能及运动耐力降低。一项临床研究发现心衰患者血清尿酸浓度与运动耐力呈负相关。Anker等发现心衰患者SUA水平与小腿最大血流量之间呈负相关。
　　黄嘌呤氧化酶抑制剂对心衰高尿酸血症的治疗
　　临床及实验研究已发现，XO抑制剂别嘌醇可改善心衰伴高尿酸血症患者的内皮功能和外周血流，减少氧自由基生成，抑制左室重构，降低心肌耗氧并改善心肌收缩功能。Struthers等根据英国心衰注册数据系统，回顾性分析了别嘌醇的治疗获益。研究共入选1760例心衰患者，结果发现接受大剂量（300 mg/d以上）别嘌醇治疗4年以上的合并高尿酸血症的心衰患者住院率和病死率均降至正常尿酸患者水平，且安全性良好。而小剂量（300 mg/d以下）别嘌醇使用4年却可导致患者死亡风险增加。提示长期别嘌醇治疗可使心衰患者获益，且为剂量依赖性。然而，OPT-CHF （Oxypurinol Therapy for Chronic Heart Failure）试验应用Oxypurinol治疗6个月，为见显著获益。这是首个在非选择的中-重度心衰患者中评价XO抑制剂 Oxypurinol 临床效果的研究。该项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究旨在探讨XO抑制剂Oxypurinol(600 mg/d)为接受最佳治疗的收缩性症状性心衰患者（n=405）带来临床获益。结果提示Oxypurinol与安慰剂比较，虽然可使SUA升高的心衰患者获益，且该获益与SUA水平降低的程度相关，但并不改善患者的临床预后。
　　血清尿酸作为心衰全因死亡的预后指标，其作用独立于影响心衰患者生存的其他因素， 具有一定的临床预后判断价值。XO抑制剂在心衰的治疗地位尚未确立，由于缺乏来自大规模、多中心、随机双盲、对照临床研究的证据，且既往临床研究结果缺乏一致性，国内外心衰治疗指南中均未推荐XO抑制剂用于心衰治疗。XO抑制剂治疗心衰合并高尿酸血症的的价值有待进一步研究。

　　图1. 黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤生成尿酸的同时，利用氧产生超氧阴离子和过氧化氢等氧自由基

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