间歇性跛行的实质是下肢动脉血管异常导致血供改变，继而引发下肢组织需氧/供氧矛盾，局部组织缺血缺氧，无氧代谢增加，局部酸性物质增加并刺激神经形成活动性疼痛。动脉粥样硬化的本质决定了抗血小板、调脂等药物治疗的重要意义。
　　间歇性跛行的诊断与分级
　　间歇性跛行的诊断：NICE强调了症状发生的相关病史、疼痛性质和踝臂指数（<0.9或>1.3都预示着动脉硬化性疾病的存在）。包括病史及查体，踏车试验、平板试验等辅助检查对于诊断间歇性跛行及症状严重程度、分级均十分重要。
　　下肢动脉粥样硬化性疾病的分级：Fontaine分期是国外常用的临床分期法，主要根据患者自觉症状及临床表现进行评估，从疼痛、间接性跛行及肢体坏疽三方面界定，主要分为四期：无症状者为Fontaine I期，有症状者为Fontaine II~IV期，其中Fontaine II期最常见的临床表现是间歇性跛行，Fontaine III期表现为静息疼痛，Fontaine IV期为溃疡、坏死或坏疽。
　　间歇性跛行的不良影响：NICE统计在55～75岁人群中约有20%找出患有下肢动脉粥样硬化的证据。间歇性跛行最主要给患者生活带来了不良影响，包括限制了日常的活动及活动范围，同时其合并有心脑血管疾病的可能性大大增加，具有相对较高的心脑血管事件发生率。
　　间歇性跛行的一般治疗原则
　　NICE指南中多次强调了基础治疗的价值以及其必要性，包括戒烟和增加康复运动（其中NICE在包含多个研究的meta-analysis中发现并推荐有专业指导、监督的长期康复运动要比无指导及监督的康复运动获益更大）。再次强调了抗血小板、他汀类药物的改善预后、跛行症状的价值（改善预后主要针对心脑血管等事件，减少下肢溃疡、坏疽并不是其首要达到的目标）。药物控制危险因素为其常规治疗。
　　临床研究显示阿司匹林和氯吡格雷单用或联用可明显改善下肢活动能力减少、皮肤温度下降、下肢溃疡或坏疽等事件。抗血小板治疗的目的首先是预防心血管事件发生及脑血管事件发生，其次延缓下肢动脉粥样硬化进展。在包含42项随机临床研究的Antithrombotic Trialists’ Colaboration meta-analysis中，单用阿司匹林75~150mg/d使间歇性跛行患者最远行走距离（Maximum Walking Distance）增加，无痛行走距离（Pain Free Walking Distance）增加，心血管及脑血管事件减少。
　　若无禁忌证，他汀类药物应尽早使用，在Heart Protection Study中，外周动脉疾病患者在长期使用辛伐他汀后心血管事件发生率明显下降，其他研究显示他汀类药物使间歇性跛行患者最大步行距离增加50~100米，其中最长达163米。所有患者应达标于：LDLC<2.5 mmol/L（100 mg/dl），以<1.8 mmol/L（70mg/dl），若无法迅速达标，则至少使LDLC下降超过50% 。
　　危险因素控制
　　NICE指南中强调了任何药物辅助治疗均无法替代生活方式改善、戒烟及康复训练。任何药物辅助治疗均应在戒烟、坚持康复训练的前提下进行，在抗血小板药物及他汀类药物治疗的基础上，加以药物控制危险因素，主要包括高血压病和2型糖尿病治疗。
　　指南对高血压病的控制主要通过口服降压药物，一般情况下，血压应控制在140/90 mm Hg以下，若有2型糖尿病或慢性肾病，血压控制则更为严格，应在130/80 mm Hg以下。指南突出了ACEI/ARB的优势，即明显降低心血管事件的发生率。而β受体阻滞剂并不是间歇性跛行患者的绝对禁忌用药，在包含11项随机临床研究的荟萃分析中，β受体阻滞剂的使用并没有对间歇性跛行患者行走距离、下肢症状造成不良影响。
　　指南也强调了对2型糖尿病患者血糖的控制，通过口服降糖药或胰岛素治疗，使其达标于糖化血红蛋白（HbAIc）在6.5%以下。
　　针对间歇性跛行的特殊药物治疗
　　NICE指南详细阐述了西洛他唑（cilostazol）、草酸萘呋胺（naftidrofyryl oxalate）、己酮可可碱（pentoxfylline）和烟酸肌醇酯（inositol nicotinateβ）在改善患者症状及活动耐量中的作用，尽管上述药物均可明显改善症状和步行距离，但并不能延缓动脉粥样病变的进展。
　　NICE在综合分析多个英格兰、威尔士的随机临床研究后，将具有统计学意义进入meta-analysis的研究药物纳入推荐范围，包括西洛他唑（cilostazol）、草酸萘呋胺（naftidrofyryl oxalate）、己酮可可碱（pentoxfylline）和烟酸肌醇酯（inositol nicotinate）。西洛他唑属于磷酸二酯酶拮抗剂，具有直接扩张动脉作用，并且具有一定的抗血小板聚集作用。在无静息痛、无组织坏疽等患者中可明显改善间歇性跛行症状，延长步行距离。在肝肾功能不全（肌酐清除率<25 ml/min），充血性      心力衰竭及妊娠女性、出血倾向、室速或室颤、多源室早发生史的患者中不建议使用。
　　在11项随机对照研究中（12～24周随访期限），口服西洛他唑200 mg/d与安慰剂对比，终点包括最大步行距离、无痛步行距离、踝臂指数、心血管事件及生活质量。结果显示治疗组最大步行距离较安慰机组均有不同程度增加，从30.5%至161.7%不等，增加的步行距离72.7～129.1米。无痛步行距离得出同样结论，增加距离69米～94米。
　　草酸萘呋胺（naftidrofyryl oxalate）：属于扩张动脉药物，在多项随机对照研究中，在12~24周的随访期限，600 mg/d或300 mg/d较安慰剂组对比。在600 mg/d草酸萘呋胺最大步行距离平均增加158.7米，在其中4项研究中无痛步行距离分别增加204.0米、158.2米、201.4米、93米，在安慰剂组中则分别只有51.0米、29.9米、98.0米、36.0米。
　　己酮可可碱（pentoxfylline）：NICE采用了9个设置了己酮可可碱1200 mg与安慰剂对比的随机对照研究。治疗期限从8到52周，终点事件同样囊括了最大步行距离、无痛步行距离、踝臂指数、心血管事件及生活质量等。在其中1项研究中治疗组最大步行距离增加了13.9%，安慰机组则只有3.3%，综合9个研究，最大步行距离在治疗组中平均增加了136米，安慰剂组平均6米，具有显著差异。2个研究中报道了己酮可可碱1200 mg明显较安慰剂组改善了无痛步行距离，其中一个研究有显示具体统计学差异，即治疗组与安慰剂组分别为74米和57米，另一个则报道了治疗组改善了47%。
　　烟酸肌醇酯（inositol nicotinate）：对烟酸肌醇酯的研究较少，在三个随机对照临床研究中，使用烟酸肌醇酯4 g与安慰剂比较，随访期限均只有12周，终点与其他三种药物相同，但只有1项研究在结论中针对最大步行距离进行分析，并且发现治疗组与对照组没有统计学差异，没有研究显示无痛步行距离的改善情况。
　　NICE采用了对上述药物多个临床研究的meta-analysis，其中不包括烟酸肌醇酯（无入组荟萃分析资格）。统计结果显示相对于安慰剂组，三种药物对于最大步行距离分别可使之改善60.3%（草酸萘呋胺）、24.6%（西洛他唑）、10.6%（己酮可可碱）。荟萃分析同样包含了无痛步行距离。统计结果显示相对于安慰剂组，三种药物对于最大步行距离分别可使之改善64.2%（草酸萘呋胺）、13.4%（西洛他唑）、9.2%（己酮可可碱）。在不良事件方面，NICE同样做出了分析，在多个治疗组（包括安慰剂组）之间比较，没有发现任何一个研究显示在各治疗组之间发生不良事件的几率有统计学意义。值得注意的是，在西洛他唑治疗组中，头痛、腹泻、周围组织水肿及心悸的发生率稍高。并且在同种药物不同剂量间对比亦未发现不良事件发生的统计学差异。
　　NICE认为：①草酸萘呋胺较西洛他唑及己酮可可碱更为有效，因烟酸肌醇酯没有被纳入荟萃分析中，因此无法对此药作出推荐；②在获益-风险方面，草酸萘呋胺明显优于其他2种药物；③对于最大步行距离及无痛步行距离的改善，草酸萘呋胺更优。NICE推荐在需要考虑使用扩张血管药物的间歇性跛行患者身上，若无禁忌证，草酸萘呋胺应作为首选。
　　小结
　　间歇性跛行是外周动脉粥样硬化性疾病的一种临床表现，出现跛行症状预示了下肢动脉粥样硬化较为严重，若不治疗则进一步形成下肢溃疡、坏疽甚至需要截肢。动脉粥样硬化是系统性疾病，可能同时存在冠状动脉及颅内动脉粥样硬化、狭窄、慢性闭塞。药物辅助治疗应该以抗血小板及他汀类药物为基础，预防心脑血管事件的发生，并非以延缓下肢动脉狭窄进展、改善跛行症状为首要出发点。目前，大规模、多中心辚研究仍然缺乏，西洛他唑、草酸萘呋胺等药物临床大量应用尚需行进一步完善相关研究。
　　（编辑 孙煜）