Patrick M. Moriarty教授

 

　　美国堪萨斯大学临床药学中心

 

　　AACE 指南重新评价了LDL-C和其他脂质目标。但是，LDL-C的降低对于PCSK9抑制剂等药物的个性化应用，我们在临床和科研中还有很多工作要做。

 

　　PCSK9的历史与现状

 

　　2005年，科学界发现了一项功能缺失性突变，支持PCSK9抑制剂有助于降低LDL-C水平，进而减少动脉粥样硬化性心血管事件发生。后来，PCSK9单克隆抗体应用于治疗有高动脉粥样硬化风险的患者，包括LDL受体完整的家族性高胆固醇血症；对于此类患者，若非应用PCSK9抑制剂，则可能需要接受血浆除去法；也应用于中高强度他汀类治疗后LDL-C仍明显高于指南要求的标准的患者。但是，目前仍缺乏应用PCSK9抑制剂患者临床结局的相关数据。

 

　　先前有研究表明，在已经接受长期他汀类治疗的CAD患者中，被随机分配到PCSK9抑制剂治疗组的患者相较安慰剂对照组，其斑块消退更为明显。然而，将这一结论转变为评价对硬终点（如心血管死亡）的临床获益则十分困难。

 

　　FOURIER研究令人兴奋

 

　　FOURIER试验旨在提供一些迫切需要的证据，主要关于在指南推荐的降脂治疗基础上额外加用PCSK9抑制剂所能带来的减少心血管事件发生风险的获益；并评估极低的LDL-C水平可能带来的副作用。该研究共有来自49个国家的 27 564例受试者被纳入。这些受试者被诊断为动脉粥样硬化性心血管病且LDL-C水平≥70 mg/dl，目前均在接受他汀类药物治疗。受试者接受了中位数为2.2年的随访过程。尽管研究初步计划随访4年，但由于出现了高于预期的主要及次要终点事件发生率而作出调整。主、次要事件终点均为一系列事件的组合，主要重点事件包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛住院或冠脉再血管化治疗。次要终点包括心血管死亡、心肌梗死及卒中。在纳入的受试者中，既往有心肌梗死病史患者比例高于80%；而在人口统计学特征方面，安慰剂对照组与治疗组间未见明显差异。此外，在纳入的受试者中，接受高强度他汀类药物治疗者占69%，而30%患者接受了中等强度他汀类药物治疗。

 

　　研究发现，治疗组患者LDL-C平均水平从基线时的92 mg/dl降至30 mg/dl；此外，与安慰剂对照组相比，治疗组主要终点及次要终点事件分别降至9.8%、5.9%（安慰剂组主、次要终点事件发生率分别为11.3%、7.4%）。该研究未提及复合终点事件风险下降的绝对值，根据研究结果计算大约为1.5%。和许多类似的研究相同，小幅度的风险降低可能被作者通过相对风险的降低情况放大（根据复合终点事件的发生情况大约为15%~20%）。若单独评估复合终点事件的结局，则治疗组和安慰剂组在心血管死亡方面未见明显差异。治疗组和安慰剂组在全因死亡率、因不稳定心绞痛住院以及因心力衰竭恶化所致死亡或住院等事件发生率方面未见明显差异。

 

 

　　心血管死亡并不作为孤立的主要终点事件，我们可能会听到医药代表不厌其烦地引用相对风险的减少情况。因此很重要的是要记住：虽然主要和次要复合终点事件发生率明显降低，但这一试验并未提示PCSK9抑制剂对于心血管死亡这一孤立事件是否具有额外获益。

 

　　由于这项试验未评估PCSK9抑制剂对心血管死亡的影响，因此，当我们考虑应用这一价格昂贵的药物时，需牢记其对心血管死亡的影响尚不明确。即便其在降低LDL-C，减少非致死性心肌梗死或卒中风险方面有良效，并不意味可以转化为减少心血管死亡的获益。

 

　　低LDL-C，我们的证据还远远不足

 

　　PCSK9抑制剂对于LDL-C水平显著的降低作用尚需要时间才能转化为临床获益，因两组之间获益的最大差别发生于随访的第二年。这明显暗示我们需要更长时间的治疗。不幸的是，我们需要进行更长时间的研究以获得更多的证据。现有的药物价格、缺乏足够的对于心血管死亡影响的数据都使得长时间应用昂贵的PCSK9抑制剂可能导致高风险患者的经济负担增加而获益有限，仅存在于非致死性心肌梗死及卒中方面，而在心血管死亡方面尚不得知。

 

　　目前，我们较为明确的是，基于可获得的数据，PCSK9抑制剂相比其他可用的药物的确可明显降低LDL-C水平，且可在大剂量他汀的基础上进一步减少非致死性心肌梗死及卒中风险。然而，仅由于其血脂未达标，每年则需支付14 000美元用于治疗高风险患者在投资-获益比方面是否合理尚不得知，尤其是在复合终点事件发生率降低的绝对值仅为1.5%且降低心血管死亡方面的获益尚不明显的背景下。也即是说，尚无证据表示非冠心病或家族性高胆固醇血症的患者可考虑应用此药。根据这一试验报道的需治数，需花费2 072 000美元才能防止一项次要复合终点事件的发生；需花费2 333 333美元才能防止一次非致命性心肌梗死发生；需花费7 000 000美元才能防止一次卒中发生。相比之下，根据治疗个体心血管风险水平的不同，应用他汀类药物防止一次心血管死亡发生的费用仅介于85 000到300 000美元。

 

　　总结

 

　　毋需多言，尽管PCSK9抑制剂在降低LDL-C方面有效，但其并非是一个高投资效益比的解决方案；广泛应用该药将明显增加患者经济负担，并对美国健康保险系统构成威胁。尽管这一试验的确回答了围绕PCSK9抑制剂的一些重要的问题，但这一试验并未体现PCSK9抑制剂减少已有心血管风险高危患者发生心血管死亡的益处。仍需要进行评估长期预后的临床试验来验证在高风险动脉粥硬化且LDL-C水平未达标的患者中广泛应用PCSK9抑制剂是否可显著降低心血管死亡事件发生率。

 

　　此外，尽管在该研究中将LDL-C水平降至30 mg/dl看似安全，仍需持续时间更长的临床试验进一步验证这一结论。正如作者暗示的，我们还“需要时间来观察临床获益”。若如此低的LDL-C水平可能导致严重的临床后果，这些后果可能也需要时间才会变得显著。