编者按：心房颤动（AF）是最常见的心律失常，可驱动心力衰竭及血栓栓塞事件进展，是导致AF患者病死率及致残率上升的主要危险因素。口服抗凝治疗可有效降低卒中和系统性栓塞的风险，最近，直接口服抗凝剂（DOACs）进入市场后即广泛迅速应用于临床。选择合适的抗凝药是一项复杂的过程，AF抗凝策略中如何做到精准？《国际循环》之前邀请美国加利福尼亚大学Prakash Deedwania博士谈过AF常见情况下的抗凝治疗，今天，我们再次邀请Prakash Deedwania博士对AF特殊人群的抗凝策略作进一步阐述。

美国加利福尼亚大学 Prakash Deedwania博士

    高卒中风险患者人群

    RE-LY或ARISTOTLE试验中入选患者的平均CHADS2评分为2.1分，而ROCKET-AF试验的平均为3.5分。对RE-LY，ARISTOTLE和ROCKET-AF试验中高卒中风险患者（通常定义为CHADS2评分≥3）进行亚组分析，事后分析显示DOACs优于华法林同样也适用于这些高危人群。

    高出血风险患者人群

    我们可应用如HASBLED出血评分系统来识别高危出血患者，其包括患者的多项特性：H =高血压，A =肾功能或肝功能异常，S =卒中，B =出血，L =INR不稳定，E =老年人（> 65岁），D =药物/嗜酒。然而，由于出血风险高的患者可能同时伴有缺血高风险，因此根据这些评分系统来选择抗凝药物可能存在困难。Banerjee等根据丹麦国家患者注册表进行了一项建模分析，以评估华法林、达比加群、阿哌沙班和利伐沙班在患者中的净临床获益，研究显示，包括CHA2DS2 - VASc = 0分和HAS-BLED≥3分在内的所有患者应用新型口服抗凝剂均能获益。CHA2DS2 -VASc≥2和HAS-BLED≥3的患者可从三种新型口服抗凝剂中获益。阿哌沙班在胃肠道（GI）出血风险方面优于达比加群或利伐沙班。

    肾衰竭患者

    Sardar等对关于应用新型口服抗凝剂（包括对DOACs使用情况的调查）的RCTs进行荟萃分析，结果显示，中度[肾小球滤过率（eGFR）为30~49 ml / min] 或轻度（eGFR为50~79 ml / min）肾功能不全患者应用推荐剂量的新型口服抗凝剂是有效和安全的。近期，Ruff等的meta分析（第一个包括所有四种新型口服抗凝剂的研究）显示，与华法林相比，包括CrCl <50 ml / min在内的不同程度肾功能不全患者应用适当剂量的DOACs，其严重出血或缺血性卒中的风险并没有增加。

    从上述四个具有里程碑意义的试验中评估慢性肾脏病（CKD）III期（对应的eGFR为30~49 ml / min）患者应用新型口服抗凝剂疗效，亚组分析显示，在中度CKD患者中150 mg达比加群在预防卒中风险方面优于华法林，110 mg 达比加群不劣于华法林，利伐沙班和阿哌沙班与华法林相似，并且不增加其出血风险（阿哌沙班组中度CKD的eGFR为25~50 ml / min，达比加群和利伐沙班组为30~49 ml / min）。ENGAGE AF-TIMI研究显示，对于中度至重度肾功能不全（30~50 ml / min）的患者，小剂量的依度沙班（30 mg/d）在卒中预防方面优于华法林。事后分析表明，在CrCl> 95 ml / min的患者中，相比于华法林，大剂量的依度沙班（60 mg/d）的缺血性卒中发生率增加，因此，依度沙班对这类患者禁用。

    以往，随机试验往往排除严重肾功能不全的患者。最近，美国食品和药品管理局（FDA）批准达比加群75 mg bid可用于eGFR为15~30 ml/min的患者，尽管其他监管机构尚未批准。阿哌沙班最近也被批准用于血液透析（HD）患者，目前是唯一一种应用于HD患者的新型口服抗凝剂，对于HD患者，用量为每次5 mg，每日两次，而对于年龄≥80岁或体重≤60 kg的患者，剂量则减半至2.5 mg，每日两次。后面两项建议是根据药代动力学和药效学资料提出，而不是根据临床试验的资料。

    老年患者

    在老年患者中应用华法林抗凝治疗要面临的问题有老年人体重低下、营养不良、身体状况差、痴呆和其他合并症。对养老机构中老年患者的研究表明，仅37%的患者INR在治疗窗内。由于给药方便，反应更可预测，新型口服抗凝剂可能可以减少这些限制。

    以往，老年患者在AF卒中预防的代表性不足。总体而言，关于新型口服抗凝剂的具有里程碑意义的研究招募了1.9万例年龄≥75岁的患者。Sardar等荟萃分析这些药物在老年患者亚组中的疗效和安全性，研究显示，DOACs不增加额外出血风险，并且与常规治疗相比具有同等甚至更高的疗效。利伐沙班和阿哌沙班优于华法林治疗，而且，达比加群不会造成额外的不良反应。病例报告和无对照证据报道关于新型口服抗凝剂增加老年人出血风险的担忧。然而，根据Sardar等的研究以及其他荟萃分析显示，年龄不应妨碍他们的使用。低体重和肾功能不全等因素应该引起人们对额外出血风险的关注，并作出适当的剂量调整。

    三联抗栓治疗的选择

    临床上需要多种抗血小板药物和口服抗凝剂联合治疗并不罕见。在具有口服抗凝指征的AF患者中，20％~30％同时伴有冠状动脉疾病。进行经皮冠状动脉介入治疗的AF患者需要双重抗血小板（DAPT）联合口服抗凝治疗，即所谓的三联疗法（TT）。PIONEER AF-PCI试验表明，AF患者PCI术后使用利伐沙班联合P2Y12拮抗剂单药治疗的临床出血事件的发生率比TT低。

    对RE-LY试验进行事后分析，其中6952例患者接受了联合阿司匹林或氯吡格雷治疗，与华法林相比，DAPT或TT的应用并不影响达比加群在预防血栓栓塞性疾病方面的优势。然而，额外的抗血小板治疗确实增加了DAPT和TT严重出血的风险。当三联疗法中使用新型口服抗凝剂时，建议使用批准的最低剂量来避免额外的出血风险。尽管通常有必要进行终生的口服抗凝治疗，但是仍应反复重新评估患者是否需要DAPT或TT。

    总结

    大部分患者服用新型口服抗凝剂在预防卒中和血栓栓塞事件方面均显著优于华法林，出血的发生率相同甚至更低。因此，指南推荐大多数非瓣膜病AF患者优先使用这些药物作为一线治疗，尤其是在无法将INR维持在治疗窗内的患者。

    选择何种类型的DOACs主要受到缺乏直接的头对头研究以及上市后安全问题的限制。此外，比如首选剂量等其他与患者相关的特定因素也应该被考虑。