编者按：现有研究认为，交感神经的过度激活是到导致心脏纤维化的重要因素，但其具体作用机制及相关影响因子目前仍不清楚。在2017年9月17日的CSC年会基础论坛上，来自北京大学第三医院的张幼怡教授分享了其研究团队的最新研究成果，并针对交感系统与心脏纤维化的关系、交感激活作用因子及相关机制发表了深刻见解。

北京大学第三医院  张幼怡教授

    心脏纤维化的已知研究进展

    众所周知，心力衰竭（以下简称“心衰”）是心血管疾病的最后战场，其过程包括很多病理改变，其中心脏纤维化起到重要作用。心脏纤维化，即成纤维细胞的过度反应导致心肌不良修复，成纤维细胞的增殖及胶原分泌进一步导致了结构的紊乱，最后进展为心脏收缩功能紊乱甚至心衰。心脏纤维化的作用机制目前仍不清楚，有研究者认为没有炎症就没有纤维化，但只是一种观点和假设。不可否认的是，炎症是纤维化发生过程中很重要的病理过程，是一种恶性循环，但并非唯一机制。

    在临床上，经典观点认为纤维化过程是不可逆的，也有学者持相反意见，但并没有直接的临床证据证明其可逆性以及药物是否可以逆转这一过程，目前仅存在一些药物可以起到减缓作用。因此，在心脏纤维化的临床诊断方面缺少一种“金标准”，也没有针对性的有效药物。

    心脏纤维化具有以下特点：第一，心脏纤维化在心衰的发生发展过程中发挥了重要的作用。在心脏重塑中，心脏纤维化的出现是心衰的转折点，二者常相伴相随；第二，心脏纤维化是机体对心肌功能受损的异常代偿，是一个病理性过程；第三，心脏纤维化并非百害而无一利，在急性心肌梗死早期，适度的心肌纤维化可以有效防止心脏破裂；第四，通过建立动物实验模型，可以看到不同的刺激因素作用于不同靶点系统，对心肌形态的影响是不同的。即便是同一刺激因素，给予的时程不同，心肌所表达的胶原种类和形态结构改变也不尽相同。因此，心脏纤维化是一个非常复杂的病理过程。

    交感激活在生理及病理过程中均扮演重要角色

    交感系统与其他系统的不同之处在于它随着外界条件和心脏内因等而动态变化，例如其活性在心衰和高血压等疾病中会发生持续增高等一系列波动。临床上称这种短暂、呈脉冲式的典型表现为“交感风暴”，常伴随儿茶酚胺的大量释放。交感系统通过心率增快等生理过程，来维持心脏心血管活动的生理功能及心衰时的代偿作用。因此，心率是临床上观察交感神经活性最简单、最直接的观察指标。如果交感系统过度代偿，必然会启动病理信号并产生病理反应，从而造成一系列的心脏损伤。

    目前临床上主要的抑制交感系统药物是β-肾上腺素受体（β-AR）阻滞剂，但经常出现适用条件受限或患者无法耐受等情况，原因在于该药物在抑制病理性交感激活的同时，还会对生理性交感系统活性造成影响。因此，最理想的治疗方案是“保存代偿功能、抑制病理效应”，但因交感/肾上腺素受体激活引起心脏病理变化的始动环节尚不清楚，目前仍缺乏理想的防治手段。

    交感应激引起心脏纤维化的始动环节是心肌细胞释放IL-18

    既往研究已证实交感系统兴奋在心脏纤维化过程中起到重要作用，该项研究则是通过促使儿茶酚胺的大量释放而模拟“交感风暴”，旨在分析心脏纤维化的始动因素及发生过程。

    在研究中，将给予小鼠安全剂量的异丙基肾上腺素（ISO）处理作为刺激因素，从而模拟交感系统的激活。研究结果显示，在单次剂量的刺激后，第一天即出现少量以巨噬细胞为代表的炎症细胞在心肌浸润，第三天时出现明显的炎症细胞浸润和少量胶原形成，第七天时胶原沉积最明显，同时心脏舒张功能开始减低。此外，除了巨噬细胞，并未发现中性粒细胞、T细胞、B细胞等其他炎症细胞，且这种浸润现象主要表达在心肌，具有一定特异性。因此，巨噬细胞浸润是交感应激引起心脏损伤的早期病理改变（图1）。该项研究结果也证实了公认的“交感风暴”主要受损靶器官为心脏，而非肾脏及肝脏的观点。

图1. 巨噬细胞浸润是交感应激引起心脏损伤的早期病理改变

    在始动因素方面，从早期的β-AR激动到发生巨噬细胞浸润过程中，研究者将目标聚焦在细胞因子白介素18（IL-18）。通过在不同时间点观察ISO处理小鼠后发现，1小时后血浆和心肌中的IL-18浓度明显增高，且IL-18的剪切激活主要发生在心肌细胞。24小时后由于巨噬细胞已激活并沉积在心肌细胞，此时IL-18和其他细胞因子一样，主要表达于巨噬细胞。因此，心肌细胞上IL-18剪切激活这一过程十分重要，后期进行的细胞分离和培养实验也证实了最早释放的活性IL-18是来源于心肌细胞。在敲除IL-18相关成分后，炎症因子激活和炎症反应并没有发生，进而证实了IL-18是β-AR激动引起炎症因子表达增加所必需的，也是其始动环节（图2）。

图2. IL-18是β-AR激动引起炎症因子表达增加所必需的

    IL-18中和抗体可抑制交感应激引起的心脏炎症及纤维化

    研究者选取30例非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）及19例不稳定心绞痛患者作为研究对象，发现其血浆儿茶酚胺与IL-18呈正相关。同时，在心肌细胞β-AR过度激活后，炎症小体发生活化，进而发生IL-18的快速剪切和释放。在这一过程中，研究者发现ISO处理1小时后随着β-AR过度激活，发生炎症复合体的剪切，而后伴随IL-18剪切和激活。反之，在敲除炎症小体的中间成分后，细胞炎症反应减轻。不仅如此，研究者在该时间点给予IL-18中和抗体，结果显示有害炎症因子被抑制，巨噬细胞的浸润、心肌细胞纤维化及心功能均随之改善（图3）。

图3. IL-18中和抗体可抑制β-AR接到的心肌炎症和纤维化