作者：刘东庭 周玉杰 王志坚 吴思婧

　　首都医科大学附属北京安贞医院心内十二病房北京市心肺血管疾病研究所

　　通信作者：周玉杰

　　转自：《中国医药》2018年第13卷第3期，第326~330页。

 

　　【摘要】目的 观察替格瑞洛用于急性冠状动脉综合征（ACS）患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后的出血风险。方法 纳入2013年1月至2015年6月在首都医科大学附属北京安贞医院住院完成PCI并接受双联抗血小板治疗（DATP）的ACS患者，首先入选替格瑞洛组，同时按照性别、年龄（±5岁）相匹配，建立随机数字表，按照1：1比例随机抽取氯吡格雷组，两组在相应用药的基础上均联合口服阿司匹林肠溶片行DAPT。记录患者的相关临床信息。随访12个月，观察患者发生的出血事件。主要终点事件为：1年内PLATO研究定义的非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关出血事件。通过单因素分析及Logistic回归分析探讨影响出血的因素。结果 最终本研究入选病例936例，两组各468例，男性各358例。随访1年替格瑞洛组非CABG相关总出血发生率高于氯吡格雷组[19.2%（90/468）比4.9%（23/468）]；口腔牙龈出血、消化道出血、鼻腔出血发生率高于氯吡格雷组[7.1%（33/468）比0.6%（3/468）、2.6%（12/468）比0.4%（2/468）、3.8%（18/468）比0.9%（4/468）]；呼吸困难发生率及因出血或其他不良事件停药率高于氯吡格雷组[11.8%（55/468）比0.2%（1/468）、22.6%（106/468）比1.3%（6/468）]，差异均有统计学意义（均P<0.05）。Logistic回归分析结果显示，女性（比值比=2.01，95%置信区间：1.16~5.28，P=0.007）、低体质量（比值比=1.02，95%置信区间：1.00~1.03，P=0.033）是两组DAPT后出血的独立危险因素，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组出血风险明显增加（比值比=5.18，95%置信区间：3.09~8.67，P<0.001）。结论 在完成PCI并接受DAPT的ACS患者中，相对于氯吡格雷，应用替格瑞洛出血风险明显增加。

 

　　ACS是一组由心肌急性缺血引起的临床综合征，无论采取药物保守或介入治疗，抗血小板均是管理的基石。目前，ACS管理指南及PCI治疗指南均推荐阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂的DAPT方案为ACS患者的标准治疗[1]。大量临床研究也证实了目前应用最广泛的P2Y12受体抑制剂一氯吡格雷的安全性及有效性，但同时也注意到其作为前体药物，存在起效不够迅速，停药后血小板功能恢复时间较长，抗血小板药效个体差异大等不足[2-4]。随PLATO研究[5]结果的公布，替格瑞洛作为新型、可逆的血小板P2Y12受体抑制剂，以其为无需在肝脏活化的非前体药物，起效迅速，与血小板P2Y12受体为可逆结合，停药后血小板功能恢复迅速[6]，在氯吡格雷无反应或低反应患者中可作为氯吡格雷的替代药物，且抑制血小板聚集效果强于氯吡格雷[7]等良好的药理学特性及独特的临床优势，被多项指南推荐为一线或首选治疗ACS的抗血小板药物[8-12]。然而，PLATO研究结果在不同地区亚组间存在一定差异，其样本中仅纳人了416名中国人（2.23%），替格瑞洛在中国人群中应用的相关研究数据还很少。随替格瑞洛在中国ACS患者中的广泛应用，其导致的出血及呼吸困难等不良反应逐渐引起重视。因此，本研究观察对比替格瑞洛与氯吡格雷在中国ACS患者PCI术后DAPT 1年间的出血事件，分析出血发生率、相关部位及影响因素。

 

　　1 对象与方法

 

　　1.1 对象

 

　　收集2013年1月至2015年6月在首都医科大学附属北京安贞医院住院治疗，完成PCI，术后予DAPT的ACS患者的临床资料。本研究方案经本院伦理委员会批准。

 

　　1.2 纳人与排除标准

 

　　纳入标准：①年龄18~75岁，中国人群，性别不限；②院前24 h内发生症状，依据相关诊断标准确诊的ACS患者；③住院期间进行PCI治疗；④PCI术后予DAPT。排除标准：①对氯吡格雷或替格瑞洛成分过敏或有禁忌证者；②24 h内行溶栓治疗者；③需要长期服用口服抗凝药者；④需透析治疗者；⑤有恶性肿瘤、严重肝功能不全及凝血功能障碍病史者；⑥同时接受强细胞色素P450 3A酶抑制剂/诱导剂治疗者。

 

　　1.3 分组及干预方法

 

　　首先选取替格瑞洛组（应用替格瑞洛，商品名：倍林达，瑞典AstraZeneca AB公司生产，批号：1305058，规格：90 mg/片，术前负荷剂量180 mg，术后90 mg/次，2次/d口服)患者，同时按照性别、年龄（±5岁）相匹配，建立随机数字表，按照1：1比例随机抽取氯吡格雷组[应用硫酸氢氯吡格雷，商品名：波立维，赛诺菲（杭州）制药有限公司生产，批号：2A731，规格：75 mg/片，术前负荷剂量300或600 mg，术后75 mg/次，1次/d口服]患者。两组在相应用药的基础上均联合应用阿司匹林肠溶片（德国拜耳医药保健公司生产，批号：BJ11246，规格：100 mg/片)，术后100 mg/次，1次/d口服行DAPT，同时如无禁忌，常规应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物和他汀类药物。记录患者的年龄、性别、人院诊断，术前心率、血清肌酐清除率、血红蛋白、CRUSADE 评分、高血压病史、糖尿病史、高脂血症病史、心肌梗死病史及卒中病史，术后是否联用质子泵抑制剂等。

 

　　1.4 随访

 

　　通过门诊及电话随访术后12个月内发生的出血事件和其他不良事件。①主要终点为PLATO研究定义的非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关出血事件，出血标准按照PLATO标准判断[5]，大出血：致死性出血，颅内出血，心包内大出血并心包填塞，出血导致的低血容量性休克或严重低血压需要升压药或手术治疗，出血导致血红蛋白降低超过50 g/L，因出血输血≧4个单位全血或单纯红细胞，显著的功能丧失（如眼内出血导致永久性失明），出血导致血红蛋白降低30~50 g/L，因出血输血2~3个单位全血或单纯红细胞；小出血：其他需要药物干预以停止或治疗出血的事件（如需要去医疗机构填塞的鼻出血），牙龈出血，皮肤瘀斑等。其他不良事件，包括呼吸困难、皮疹等。

 

　　1.5 统计学分析

 

　　采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以 ˉx±s描述，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用x2检验；多因素分析采用Logistic回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

 

　　2  结果

 

 

　　两组初始共纳入1026例患者，各513例，随访过程中两组中任意单独样本出现非出血原因或非呼吸困难反应停药、1年内行CABG治疗、失访等情况，则本例样本及对应匹配样本取消入组。最终本研究入选936例患者，两组各468例，男性各358例。

 

　　2.2 两组患者基线资料比较

 

　　两组患者年龄、入院诊断、高血压病史、糖尿病史、高脂血症病史、心肌梗死病史、卒中病史、术前心率、血清肌酐清除率、血红蛋白、CRUSADE评分差异均无统计学意义（均P>0.05）。（见表1）

 

　　2.3 两组出血事件和其他不良事件比较

 

　　随访1年氯吡格雷组共发生非CABG相关出血23例（4.9%），其中大出血4例、小出血19例，出血部位位于眼内1例、口腔牙龈3例、皮肤或皮下11例、消化道2例、颅内1例、泌尿系1例、鼻腔4例，其他不良事件包括呼吸困难1例、因出血或其他不良事件停药6例；替格瑞洛组共发生非CABG相关出血90例（19.2%），其中大出血15例、小出血75例，出血部位位于口腔牙龈33例、皮肤或皮下18例、消化道12例、颅内5例、泌尿系4例、鼻腔18例，其他不良事件包括呼吸困难55例、因出血或其他不良事件停药106例。替格瑞洛组总出血发生率明显高于氯吡格雷组；口腔牙龈出血、消化道出血、鼻腔出血发生率高于氯吡格雷组；呼吸困难发生率及因出血或其他不良事件停药率高于氯吡格雷组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

 

　　2.4  患者出血危险因素的Logistic回归分析

 

　　以1年内是否发生出血为因变量，将可能的影响因素（性别、疾病类型、体质量、联用质子原抑制剂、心率、高脂血症史、高血压病史、糖尿病史、卒中病史）等作为自变量进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，女性（比值比=2.01，95%置信区间：1.16~5.28，P=0.007)、低体质量（比值比=1.02，95%置信区间：1.00~1.03，P=0.033）是两组DAPT后出血的独立危险因素，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组出血风险明显增加（比值比=5.18，95%置信区间：3.09~8.67，P<0.001）。

 

　　3 讨论

 

　　通过本研究，我们发现PCI术后予DAPT的中国患者群中，替格瑞洛显著增加出血发生率，是氯吡格雷的5.18倍。本研究样本录入过程中建立随机数字表，解决了两组间的匹配问题，使基线匹配，同时应用Logistic回归模型进行多因素分析，得出结论与单因素分析一致，故研究结果可靠。但本研究为回顾性研究，同时样本量偏少，虽经建立随机数表，多因素回归校正，但真实世界中仍不能排除其他未知干扰因素的存在。本院2016年关于替格瑞洛安全性观察研究[13]亦为单组描述性研究，且样本量过少，无法判断替格瑞洛是否优于其他P2Y12受体拮抗剂。本研究具有局限性，部分研究数据未能体现统计学差异。

 

　　本研究中，两组消化道出血、口腔牙龈出血、鼻腔出血发生率差异有统计学意义（P<0.05），同时替格瑞洛组颅内出血率明显高于氯吡格雷组，但限于样本量小，未能体现统计学差异。本研究中替格瑞洛组颅内出血的发生率较PLATO研究高，同时该组颅内出血人群中既往卒中病史人群占80%，进一步单因素分析本组非出血组与出血组的临床因素得出，既往卒中史对替格瑞洛组出血事件有显著影响，差异有统计学意义（P<0.05），这与PLATO亚组分析得出的既往有卒中/短暂性脑缺血发作史的患者较无此病史的患者，颅内出血率显著增高相符[14]。因此，对既往有脑血管疾病或卒中史的人群，使用替格瑞洛的安全性有待进一步研究。与主要以欧美人群为样本的PLATO研究结果相比，完全以中国人群入组的本研究结果显示，在PLATO标准中非CABG相关总出血发生率及大出血发生率方面，替格瑞洛组高于氯吡格雷组，这与PLATO研究结果相似，但中国人群替格瑞洛组的非CABG相关总出血发生率及大出血发生率均高于PLATO研究中替格瑞洛组，这与近期公布的在临床及随访设计、终点定义等与PLATO试验相仿，但人选人群以亚洲人群中、日、韩、中国台湾为主的ACS患者的PHILO研究结果相似。故对于中国人群，替格瑞洛的安全性有待于进一步开展更多的大型研究。

 

　　本研究中服药后引起呼吸困难发生率，氯吡格雷组为0.2%，替格瑞洛组为11.8%，替格瑞洛组明显高于氯吡格雷组，差异有统计学意义（P<0.001），结果与PLATO试验中两组呼吸困难发生率相近，统计学意义结论相同。替格瑞洛组呼吸困难发生率显著增高，考虑因替格瑞洛除具有P2Y12受体抑制剂作用外，另有影响腺苷代谢等机制，导致呼吸困难高发。

 

　　总之，虽然本研究显示中国人群ACS患者PCI术后DAPT中，应用替格瑞洛与氯吡格雷相比，出血风险高，呼吸困难发生率高，但是替格瑞洛作为一种新型P2Y12受体抑制剂，因其良好的药效性及合理的安全性，在未来的抗血小板治疗中仍具有很好的前景，临床应用中通过合理的选择使用，仍可以达到最大的获益。但同时也应该注意到，目前，多数关于替格瑞洛的研究来自对PLATO研究数据的分析和参考，新的随机对照试验较少，尤其是针对中国ACS患者的大样本临床试验，因此，未来，需要更多的针对中国人群甚至亚洲人群的前瞻性随机对照试验来进一步探讨替格瑞洛的有效性及安全性，为新型抗血小板药物的临床应用提供更多的循证学依据。

 

 

　　注：氯吡格雷组采用硫酸氢氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗；替格瑞洛组采用替格瑞洛联合阿司匹林抗血小板治疗；PCI为经皮冠状动脉介入；DAPT为双联抗血小板治疗；ACS为急性冠状动脉综合征；UA为不稳定型心绞痛；STEMI为ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI为非ST段抬高型心肌梗死；CCr为血清肌酐清除率。

 

　　利益冲突  无

 

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