编者按：干细胞移植是继传统治疗之后一种全新的卒中治疗方法。2018年6月29日~7月1日，CSA&TISC 2018大会上，首都医科大学附属北京天坛医院潘岳松博士，结合其研究经验，针对脑血管病干细胞治疗的临床评价方法发表精彩报告。

 

首都医科大学附属北京天坛医院 潘岳松博士

 

　　干细胞是用以替代损伤细胞或死亡细胞的新生细胞的储备库，具有两个基本特性：①在需要的时候可持续增殖；②可塑性，即多向分化能力。干细胞入脑并归至缺血区域，发挥脑保护作用，促进血管发生和血管生成，并逐渐向神经组织分化，替代丢失的神经元。

 

　　相关研究证实，干细胞治疗卒中的基本机制是抗凋亡、抗炎、促进血管和神经再生、形成新神经细胞和神经回路、抗氧化和血脑屏障保护。常用的干细胞类型包括：外源性干细胞和内源性神经干细胞，外源性干细胞又包括胚胎干细胞、造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。Stroke杂志最新发表的一项研究表明，在卒中1.5小时后静脉注射人体羊膜上皮细胞，这些细胞可迅速进入大脑受损区域，显著缓解炎症并减少神经细胞死亡。即使在卒中１~３天后注射人体羊膜上皮细胞，仍能加快康复过程，改善机体的功能恢复状况。

 

 

　　截止至2018年5月，在clinicaltrials.gov上登记注册的干细胞治疗卒中的临床研究共计50项。新药临床试验分为：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据，病例数20~30例。Ⅱ期临床试验：探索性研究，主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，主要是探索剂量和给药方案，试验组病例数≥100例。Ⅲ期临床试验：确证性研究，多为扩大的多中心随机对照临床试验，进一步验证和评价药品的有效性、安全性，试验组病例数≥300例。Ⅳ期临床试验：新药上市后临床应用研究，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，病例数＞2000例。目前，干细胞治疗卒中的临床试验大多还处于I期或II期试验阶段。

 

 

　　Ⅱ期临床试验又可细分为IIa期和IIb期，IIa期是先入组少量受试者，目的是确立合理的治疗剂量，确定量效关系，评估危险-利益比率，探寻新药配伍并为下一步试验建立方法学依据。IIb期则是在IIa的基础上有效组扩大样本量，明确剂量等有效性、安全性。II期作为探索性试验，可以采用多种设计方法，如同期对照、自身对照、开放试验和剂量-效应关系等研究。根据有无对照设置，分为单臂试验和随机对照试验。

 

　　1、单组临床试验（单臂临床试验）

 

　　单组临床试验常用于I期、IIa期试验。单组临床试验参比对象为“外部对照”，是采用他人或过去的研究结果，与总体期望值或目标值比较，是多中心、开放，并非随机和盲法试验。优点是：所有受试者都接受同一种试验药物，试验设计、实施趋于简单、易行。缺点是：由于使用试验药物的受试者与外部对照的受试者不来自同一受试者总体，可比性差。如2016年Stroke杂志发表的关于SB623细胞移植的试验采用的是此类型设计。

 

　　2、剂量递增设计（爬坡试验）

 

　　常用于I期、IIa期 试验；在确定起始剂量和最大剂量后，设计剂量递增方案。剂量递增方案的确定要考虑起始剂量与药效学有效剂量和毒性剂量的距离、毒代和药代动力学特征等因素。常用改良费氏递增法（Fibonacci法）设计剂量爬坡方案，即当初试剂量为n（g/m2 ）时，其后按顺序递增的剂量分别是2n、3.3n、5n、7n，此后则依次递增前一剂量的1/3。特点是：开始递增速度快，后期增速较慢，确保受试者安全，并以合理速度达到目标。如PISCES试验采用的是此类型设计。

 

　　3、随机对照II期临床设计

 

　　为降低III期临床试验失败的风险，作为前哨的II期临床鼓励采用随机对照设计，为III期试验提供量化依据。保证样本量具有一定统计学估算基础，常为IIb期临床试验。如MASTERS试验采用的是此类型设计。

 

　　Ⅲ期试验设计

 

　　Ⅲ期试验是在II期试验得到初步结果后，针对特定剂量与适应症开展的大样本确证性试验。目前，干细胞治疗卒中的临床试验基本尚未进行到这个阶段。但以前瞻性角度讲，此类设计将是未来重要的设计形式。

 

　　1、随机平行对照设计

 

　　随机平行对照试验被公认为评价多数干预措施疗效的金标准或标准治疗方案。设计原则为：对照 、随机分组、分组隐匿、盲法和ITT分析。

 

　　2、成组序贯设计

 

　　在整个试验期间，每当收集到一定数量的患者反应资料后就进行一次期中分析，以判断是否可早期停止试验。一旦信息累积经检验显示两组差异具有统计学意义，即可早期停止试验。

 

 

 

　　析因设计是一种多因素多水平交叉分组的设计。优点：同时观察多个因素的效应，提高了实验效率；不仅可分析各因素的主效应，还可以分析各因素间的交互作用；容许一个因素在其他各因素的几个水平上估计其效应（单独效应）。缺点：当因素与水平数较多时，所需分组较多。

 

 

　　目前，干细胞治疗的安全性方面还存在一定问题，如提取、制备和给药过程会引起疾病风险，例如免疫反应和形成血栓。2014年的一项荟萃分析显示，干细胞治疗卒中时死亡、癫痫发作和感染发生率分别为13%、15%和15%。异体干细胞比自体干细胞引起的安全性问题可能更多。此外，还可能存在神经胶质增生、截瘫等长期安全隐患。关于治疗疗效，干细胞治疗可促进神经/运动功能恢复，如NIHSS改善，mRS≤2，Bathel index，Fugl-Meyer评分等。

 

Int J Stem Cells 2014;7:63-69

 

 

　　干细胞治疗的最佳时机一直存在争议：如果以激活内源性修复机制和抑制细胞凋亡为目的，越早输入干细胞患者受益越大；如果以取代梗死组织、重建新神经元回路为目的，则延迟输入干细胞获益更大。临床评价时间：前期Meta回归结果显示，入组急性期卒中患者、随访时间短的研究效果越好，而长期疗效与安全性评价尚不清楚。如Stroke 2016杂志发表的一项开放式单臂试验，评估源于间充质干细胞的SB623细胞移植的安全性和临床结果，结果治疗1个月后，患者就出现了神经功能改善迹象。

 

 

Stroke 2016， 47(7): 1817-1824

 

　　干细胞治疗存在的问题

 

　　目前，干细胞治疗仍存在许多未回答的最基本问题：如何选择干细胞类型；干细胞治疗最佳细胞数量，神经受损后何时使用干细胞治疗，干细胞治疗的最优给药途径，如何正确使用干细胞，干细胞治疗究竟如何发挥作用的等。总之，与糖尿病、骨骼等其他系统疾病的干细胞研究相比，卒中的干细胞治疗是“小荷才露尖尖角”，未来，还需开展更多的研究以进一步验证。

 

 

 

　　潘岳松，流行病学与卫生统计学博士，首都医科大学附属北京天坛医院国家神经系统疾病临床医学研究中心数据与统计部助理研究员。熟悉临床研究设计与实施、数据管理与统计分析的原理和方法，曾作为业务骨干参与“十一五”和“十二五”国家科技支撑计划、国家重大新药创制平台项目和“十三五”国家重点研发计划等多项国家级大规模临床科研项目与药物临床试验课题的实施方案设计、数据管理与统计分析工作。

 

　　主要开展脑血管病临床流行病学、比较效果研究及药物经济学评价等方面的研究，以第一作者或共同第一作者发表SCI论文30余篇，累计影响因子200余分，其中发表Circulation（IF=19.31）2篇， Neurology（IF=8.32）5篇， Stroke （IF=6.03）7篇。为Stroke， J Am Heart Assoc， Stroke and Vascular Neurology、《中国卒中杂志》等杂志同行审稿人。