慕尼黑当地时间8月27日中午，2018年欧洲心脏病学学会Late-Breaking公布了替格瑞洛单药治疗挑战经典双抗治疗的GLOBAL LEADERS研究，该研究前期备受瞩目，结果引起广泛热议，全文同期发表在Lancet杂志。GLOBAL LEADERS研究给我们的临床实践带来哪些思考和启示？《国际循环》第一时间特邀中日医院孙艺红教授进行了现场解读。

 

中日医院 孙艺红教授

 

　　研究设计

　　该研究是一项全球多中心、前瞻性、开放标签、对照、优效性研究。共入选15 968例拟行PCI的急性冠状动脉综合征（ACS）和稳定性CAD患者，置入BioMatrix A9支架，并应用比伐卢定抗凝治疗。研究主要终点为24个月全因死亡及非致命性新发Q波心肌梗死组成的复合终点，主要安全终点为BARC 3或5型出血。研究设计如下图。试验组为PCI术后联合替格瑞洛和阿司匹林1个月，随后替格瑞洛单药治疗。对照组治疗为双抗12个月后阿司匹林单药治疗，ACS患者双抗为阿司匹林联合替格瑞洛，稳定性冠心病患者为阿司匹林联合氯比格雷。

 

 

　　该研究的基线特征：研究入选患者中稳定性冠心病和ACS患者约各占50%，心肌梗死患者占1/3。平均置入支架数为1.2个。

 

　　主要研究结果显示：随访24个月时两组间全因死亡或新发Q波心肌梗死复合终点无显著差异（3.81% vs. 4.37%，RR=0.87，95%CI：0.75~1.01，P=0.073），尽管试验组事件发生率有较低的趋势。主要安全性终点BARC 3或5型出血风险两组无明显差异（2.04% vs. 2.12%，RR=0.97，95%CI：0.78~1.20，P=0.77）。单独比较两组全因死亡、新发Q波心肌梗死，心肌梗死，血运重建，支架内血栓形成，均无显著差异。Landmark分析显示，12个月时的主要终点事件试验组较低，但全因死亡率没有差异，出血发生率也没有明显差异。在12个月到24个月的事件分析中，主要终点事件的曲线几乎是平行的。

 

 

　　药物依从性：出院时试验组和对照组治疗依从性分别为98% vs. 97%，随着随访时间延长，试验组药物依从性进行性下降，3个月为86%，试验组 vs. 对照组24个月的依从性分别为78%和93%。

 

 

 

　　亚组分析：ACS和稳定冠心病亚组两组均无明显差异，其他75岁以下患者，糖尿病，肾功能不全，PVD，左主干治疗，人群亚组统计学均无差异。

 

　　GLOBAL LEADERS研究为一项开放设计、优效设计的实效性研究，其研究设计不同于评价药物疗效和安全性的3期研究。研究者提到其目的是为了评价替格瑞洛单药治疗是否取代标准双联抗血小板治疗。首先，作为一项优效设计的随机对照试验，结果没有证实研究的假设，故其结果并不能改变目前指南对PCI术后患者双联抗血小板治疗的推荐，2018 ESC最新公布的心肌血运重建指南中提到所有CAD患者PCI术后都应双抗治疗（I， A推荐）。

 

　　其次，GLOBAL LEADERS存在的局限性，该研究为开放研究而非双盲研究，可能对研究入组和终点事件的报告和收集带来偏倚。尽管研究样本量较大，但研究终点的发生率较低。如，PLATO研究中总体死亡率分别为4.5%和5.9%，本研究中仅为2.81%和3.17%。研究采用的心电图诊断的Q波心肌梗死事件发生率更低。

 

　　因此，研究提示1年的事件差异性的把握度不足以支持试验组的确实证据。研究中另外一个影响结果的因素是试验组的治疗依从性明显较低，主要归因于试验组出血和呼吸困难导致的停药。以往曾有几项真实世界的研究提示替格瑞洛长期治疗的依从性问题。

 

　　最后，该研究中患者均置入生物降解支架，是否可推广到更加广泛使用的DES患者也未知。

 

　　GLOBAL LEADERS研究是近年来众多探索不同强度双联抗血小板治疗的又一探索。以往研究证据提示，ACS患者缩短双抗疗程导致心肌梗死发生率增加，而延长双抗的代价是出血风险的增加。最新更新的ESC心肌血运重建指南，对ACS和稳定性冠心病患者均提出了基于血栓和出血风险的基于患者特征的双抗治疗疗程的建议，从最短的1个月（部分稳定性冠心病患者）到超过12个月。此外，指南针对ACS还推荐小剂量口服抗凝药物与抗血小板联合。

 

　　GLOBAL LEADERS研究是一个大胆的设想，对双抗后的单药治疗方案提供新思路，是否可以选择一个P2Y12受体拮抗剂。个体化抗栓治疗是未来的趋势，随着更多研究证据的获得，根据患者具体情况选择用药才是最合理的治疗方式。