作者：天津医科大学总医院 李洪仕 蔡衡 杨清

 

　　当地时间8月26日，在德国慕尼黑举办的2018年ESC大会上，Jeanne POOLE教授公布了CABANA试验中导管消融在降低心房颤动（房颤）患者房性心律失常复发方面的研究结果，肯定了导管消融在维持窦性心律方面的优势。

 

　　目前，60岁以上症状性房颤患者的数量正迅速增加，而抗心律失常药物却无法有效维持窦性心律或降低死亡率；导管消融在维持窦性心律和改善症状方面具备一定优势，应用量也在迅速增加，继而造成医疗成本增加，但却没有恰当的循证医学证据进一步验证。在这样的背景下，CABANA试验比较了导管消融与抗心律失常药物在新发或未经治疗房颤患者中的疗效。在今年5月的波士顿HRS会议上，Douglas Packer博士公布了CABANA研究的初步结果，即与药物治疗相比，导管消融并不能减少临床硬终点事件，但文章尚未发表，原因可能是对结果的分析是采用意向性治疗原则（intention to treat， ITT）分析还是遵循试验方案（Per Protocol）分析尚未达成共识。

 

　　CABANA是一项开放性国际临床试验研究，入选患者遍布北美、欧洲和亚太地区，共计入选10个国家140个中心的2204例患者（平均年龄67.5岁，女性占37%），并以1：1方式随机分入导管消融组（n=1108）或药物治疗组（n= 1096）；所有患者均接受抗凝治疗（图1）。研究主要终点是由全因死亡、致残性卒中、严重出血和心脏停搏组成的复合终点。随访48.5月，意向性治疗原则分析显示，导管消融组的主要终点事件较药物治疗组风险比降低14%（HR=0.86，95%CI：0.65~1.15，P=0.303，图2），但差异无统计学意义；实事上，导管消融并没有降低主要终点中任何单一终点事件的风险。然而，遵循试验方案分析却显示导管消融在主要终点的明确获益（图3），但这样一来，原先的随机试验便人为地转化成了观察性研究，成为争论焦点。

 

图1. CABANA研究的试验设计、入选标准和研究终点

 

图2. 两组主要终点事件发生率（意向性治疗原则分析）

 

图3. 两组主要终点事件发生率（遵循试验方案分析）

 

　　此外，作为次要终点之一的无房颤复发率（图1红字）也是人们所观注的评价导管消融疗效的关键指标。该研究使用CABANA专用的2通道记录系统进行心律监测，其具备可互换的连接电缆。在整个试验过程中，患者可在症状发作时触发事件记录；同时需在第1年随访中每月进行一次24 h-Holter检查；此后，每6月进行一次24 h-Holter检查，并与每6月一次的96 h-Holter检查交替进行（3、9、15、21月……行24 h-Holter；6、12、18、24月……行96 h-Holter）。研究将终点事件心律定义为持续时间≥30 s的房颤、心房扑动（房扑）或房性心动过速（房速）。在本次ECS年会上，两种治疗策略对房性心律失常复发的5年随访结果得以公布。在90 d空白期之后，与药物治疗组相比，导管消融组首次房颤复发的相对风险为0.52（CABANA记录系统，P＜0.001）和0.50（非CABANA记录系统，P＜0.001）；房颤、房扑或房速复发的相对风险为0.53（CABANA记录系统，P＜0.001）和0.56（非CABANA记录系统，P＜0.001，图4）。从累计发生率看，无论是单纯房颤复发率还是房颤、房扑或房速联合终点的复发率，导管消融组均低于药物治疗组（P＜0.001，图5），但两组在房扑和房速的联合终点发生率方面无差异（图6），提示导管消融的优势在于控制房颤复发。此外，从复发房颤的角度分析，在90 d空白期之后，导管消融组的房颤负荷均低于药物治疗组（图7、图8）。

 

图4. 导管消融组在90 d空白期后首次复发房性心律失常的相对风险

 

图5. 导管消融组在90 d空白期后首次复发房性心律失常的累计风险

 

图6. 两组90 d空白期后无房性心律失常复发率的比较

 

图7. 两组房颤负荷的比较

 

图8. 在不同基础房颤类型下，导管消融组和药物治疗组房颤负荷的比较

 

　　结论

 

　　导管消融可显著降低房性心律失常复发的相对风险（~50%），在整个5年随访中，导管消融组的房颤负荷（Holter测定）更低；在90 d空白期之后，房颤是主要的复发节律，导管消融对减少房颤复发具有优势，但在降低房扑或房速复发方面，两组没有区别。

 

　　本次CABANA研究节律数据的公布，进一步明确了导管消融是一种有效的节律控制手段，可作为改善房颤患者症状的重要策略；但其在全因死亡等硬终点事件中尚无明确优势，不应过分夸大其在临床实践中的作用；同时，鉴于两组均在指南指导下规范抗凝，且未显示两种策略降低卒中风险的差异，因此，临床上成功的导管消融尚不能取代抗凝治疗。

 

　　蔡衡教授点评：

 

　　房颤是老龄社会的慢性杀手，具有较高的致残率和致死风险；Framingham心脏队列研究50年数据发现，社区人群的房颤发病率和患病率均呈增加趋势。在房颤管理中，节律控制和频率控制始终是争论不休的两大策略。理论上，节律控制具有更好的心房泵功能、相对正常的心室率和规则的节律，似乎会有更好的预后。但AFFIRM研究和RACE研究却告诉我们，无论是应用药物还是电复律，节律控制策略在临床硬终点事件上并不具备优势，原因之一可能在于其并不能实现完全的窦律维持。随技术的革新与进步，导管消融逐渐成为临床上治疗房颤的有效手段，由于其具有较高的窦性心律维持率，因而在指南中的推荐级别也逐渐上升。2016年的欧洲房颤管理指南指出，对于症状性阵发性或持续性房颤患者，如果药物治疗效果不佳，均推荐导管消融治疗（推荐级别分别为I类和IIa类），这也使得接受导管消融患者的数量逐年增加。但尚无更强等级的随机试验证据来进一步验证导管消融的优势。

 

　　CABANA试验是一项重要研究，并且得出了明确结果，即导管消融尚不能预防房颤的严重后果。尽管研究者指出，采用遵循试验方案分析策略时，导管消融在全因死亡等硬终点事件中是有优势的，但这样做会使大约300例最初接受药物治疗而随后转为射频消融治疗的患者（图1）从分析中剔除，进而暗示了导管消融的获益。实际上，这可能违反了随机原则，将随机试验人为转化为观察性研究；只有意向性治疗原则分析才是保证两组患者具有可比性的唯一方法。因此，我们应接受CABANA在硬终点上的阴性结果，但这并未改变临床实践。CABANA招募的是症状性房颤患者，并未超出改善症状的适应证，且在全因死亡等硬终点事件中获得了与药物治疗类似的疗效（甚至说有降低趋势）。此外，从技术层面分析，目前，导管消融在阵发性房颤中具有明确优势，但在持续性房颤中的发展中却遇到了瓶颈，特别是STAR-AF II研究显示附加线性消融或CFAEs消融并不优于单纯PVI；而CABANA研究中持续和长程持续性房颤患者的比例分别是47%和10%，这部分患者相对低的窦性心律维持率可削弱导管消融在硬终点方面的优势。

 

　　而在此次ESC会议上，CABANA试验节律数据的公布，充分展示了导管消融在窦性心律维持方面的独特优势，进一步验证了指南中有关导管消融治疗症状性房颤的应用推荐。由于研究人群均是新发或未经治疗的患者，故此次节律终点的阳性结果将有助于导管消融向一线治疗进一步推进；同时，考虑到研究人群的房颤类型分布，导管消融在持续性或长程持续性房颤中的治疗地位亦有望提升，但需等待进一步的分析结果。当然我们也应清楚地看到，尽管导管消融具有较高的窦性心律维持率，但其并没有在临床硬终点方面获益，这也引起我们的思考：一方面，节律控制可能只是一种对症治疗，我们仍需要在基础病因上进一步探索；另一方面，导管消融的技术瓶颈亟待突破（诸如附加神经节消融、Rotor消融，冰球囊冷冻消融的经验和数据等），只有这样才能充分认知这一节律控制手段的潜在优势和局限。

 

　　此外，关于医疗成本和治疗策略的平衡问题，我们也期待CABANA研究给出进一步分析。现阶段，我们仍需在指南指导下实践，对症状性房颤患者可推荐导管消融，而无论导管消融是否成功，仍然需要根据CHADS2-VASc评分对患者进行必要的卒中预防，这也是CABANA研究的基础结论。

 

　　作 者 简 介

 

 

　　蔡衡 天津医科大学总医院

 

　　副主任医师，硕士研究生导师，卫计委介入培训基地导师。

 

　　现任中华医学会心血管病学分会心律失常学组委员，中国医师协会心律学专业委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会青年委员，天津心脏学会心律学会副主任委员，中国医师协会高血压专业委员会继发性、难治性高血压专业委员会委员，天津医科大学总医院房颤中心医疗主任。参加国家“十五、十一五科技攻关、十二五科技支撑计划“科研项目4项，主持卫生局及医科大学科学基金课题2项，完成科研新技术填补天津市空白项目5项。发表论文10余篇，参编论著3部。