编者按：聚集了全球众多心血管领域专家学者的2018欧洲心脏病学学会（ESC）年会德国慕尼黑召开正酣。本届会议涌现了心力衰竭（心衰）治疗领域的大量研究。其中，德国莱比锡大学医院Rolf Wachter和意大利帕帕·乔瓦尼二十三世医院Michele Senni等人展示了心衰治疗创新药物沙库巴曲缬沙坦的TRANSITION研究结果，探讨了因急性失代偿性心衰（ADHF）而需住院治疗的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者血液动力学稳定后在出院前和出院后起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗的安全性和耐受性。本文对该研究进行介绍，与广大读者分享。

 

 

　　1、TRANSITION研究显示，随机化后第10周时，出院前起始沙库巴曲缬沙坦治疗组和出院后起始治疗组达到主要和次要终点的患者比例相当；大约半数的HFrEF患者达到了沙库巴曲缬沙坦目标剂量200 mg bid；两组的AEs发生率和因AEs停用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者比例相似。

 

　　2、TRANSITION研究为急性心衰发作后血液动力学稳定后尽早起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗且耐受性良好提供了强有力证据。而且，研究表明，出院前与出院后尽早起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗具有同样良好的耐受性。

 

　　3、TRANSITION研究入选了更加广泛的因ADHF住院的血液动力学稳定的HFrEF患者，代表了日常临床实践中的患者人群，包括29%的新发病例和24%的未使用ACEI/ARB患者，且受试者地域分布广泛，均接受了标准的住院治疗和心衰管理。

 

　　4、TRANSITION研究为PARADIGM-HF研究提供了过渡性证据，这将支持医生有信心为住院HFrEF患者使用沙库巴曲缬沙坦以优化其长期治疗，使他们能够活得更久，感觉更好。

 

 

　　因ADHF住院对患者来说是一种威胁，且与死亡率和再次住院风险增加有关，尤其是在头2~3个月，死亡率将近10%。住院期间是起始应用指南推荐治疗药物并上调治疗剂量以改善出院后预后的关键时机。PARADIGM-HF研究发现，在HFrEF门诊患者中，沙库巴曲缬沙坦在降低死亡率和发病率方面优于依那普利。基于PARADIGM-HF研究结果，沙库巴曲缬沙坦获批用于治疗HFrEF。虽然指南推荐优化心衰患者住院期间的治疗，但在未使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗的住院患者中起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗的安全性和获益的证据有限，TRANSITION研究则弥补了这方面的数据空白。

 

 

　　TRANSITION研究是一项随机、平行组、开放标签的研究，在ADHF发作住院后血液动力学稳定（定义为筛选之前24 h无需静脉使用利尿剂且随机化之前至少6 h收缩压>110 mm Hg）的NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级、LVEF≤40%的HFrEF患者（包括新诊断心衰患者、未接受过ACEI/ARB治疗的患者）中比较出院前和出院后（1~14天）起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗的安全性和耐受性。在优化药物治疗的基础上，根据入院前的治疗状态对患者进行分层：①ACEI治疗组；②ARB治疗组；③未使用ACEI/ARB治疗组。每组患者均以1:1比例进一步分为两组，分别在出院前及出院后起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗。主要终点是随机化后第10周时沙库巴曲缬沙坦使用剂量达到200 mg bid的患者比例。次要终点是评估随机化后第10周之前的至少2周维持不同剂量的沙库巴曲缬沙坦（200 mg、100 mg、任何剂量）治疗的耐受性，以及因不良事件（AEs）而永久停用沙库巴曲缬沙坦的发生率（图1）。研究者还将TRANSITION研究的基线数据与PARADIGM-HF研究和TITRATION研究进行了比较。

 

图1. TRANSITION研究设计

 

 

　　TRANSITION研究共筛选出1124例患者，将1002例以1:1比例随机分为出院前起始治疗（500例）和出院后起始治疗（502例）两组。其中，出院前起始治疗组和出院后起始治疗组分别有7例（0.7%）和12例（1.2%）患者因方案偏差未接受研究药物治疗，被排除在主要终点分析之外。

 

　　基线时，患者平均年龄67岁，75%为男性，平均LVEF为29%，NYHA心功能分级Ⅱ级和Ⅲ级的患者比例分别为64%和34%。总体上，共有286例（29%）新发HFrEF，242例（24%）未使用ACEI/ARB治疗。PARADIGM-HF研究中所有患者基线时均接受稳定剂量的ACEI/ARB治疗，TITRATION研究中未使用ACEI/ARB的患者比例仅为6.6%。3项研究的基线LVEF相当，但TRANSITION研究中入院前使用β受体阻滞剂（BB）及醛固酮受体拮抗剂（MRAs）的患者更少，年龄更大，女性所占比例更高，估算肾小球滤过率（eGFR）更差，更多伴有房颤及糖尿病（表1）。可见，TRANSITION研究入选的HFrEF患者病情更重，伴有更多合并症，涵盖了新发HFrEF患者及未使用ACEI/ARB的患者，更接近真实世界临床实践。

 

表1. 基线特征

 

 

　　TRANSITION研究中，出院前起始治疗组和出院后起始治疗组达到主要和次要终点的患者比例相当。

 

　　在随机化后的第10周，出院前起始治疗组和出院后起始治疗组分别有45.0%和50.4%的患者达到了沙库巴曲缬沙坦目标剂量200 mg bid（相对危险度[RRR] 0.893；95%CI：0.783 ~ 1.019；P = 0.092）。

 

　　在随机化后第10周之前的至少2周，大约2/3的患者在出院前（62.5%）和出院后（68%）起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗的剂量达到或维持100 mg或200 mg bid（RRR 0.919；95%CI：0.839 ~ 1.008；P = 0.071）。

 

　　在随机化后第10周之前的至少2周，两组有超过86%的患者达到并维持了任何剂量的沙库巴曲缬沙坦治疗（出院前和出院后起始治疗比例分别为86.4%和88.8%）（RRR 0.973；95%CI：0.929 ~ 1.020；P = 0.262）。

 

　　AEs导致的永久停药率较低：出院前和出院后起始治疗的患者中分别有4.5%和3.5%停药（RRR 1.287；95%CI：0.692 ~ 2.395；P = 0.424）。

 

图2. 主要和次要终点

 

　　2、安全性

 

　　出院前起始治疗组和出院后起始治疗组在10周期间的AEs、严重AEs（SAEs）、临时和永久停药的发生率具有可比性，最常见的AEs分别为高钾血症（11.1% vs. 11.3%）、低血压（12.3% vs. 9.1%）、心衰（6.8% vs. 8.5%）和头晕（5.6% vs 4.2%)。出院前与出院后患者中分别有18.9%与17.7%的患者出现SAEs，死亡率均很低（2.6% vs. 2.0%；P=0.6740）。导致永久停药的最常见AEs是心衰和高钾血症。

 

　　建立多变量logistic回归模型，以确定10周治疗结束时成功上调沙库巴曲缬沙坦至目标剂量200 mg的基线预测因素。构建OR和95%CI以识别有较高可能性实现目标剂量的因素（图3）。结果显示，年龄、基线eGFR、基线收缩压、既往心衰病史、高血压病史、基线房颤以及沙库巴曲缬沙坦起始治疗剂量是成功上调沙库巴曲缬沙坦至目标剂量200 mg的预测因素，出院前还是出院后起始治疗并不影响沙库巴曲缬沙坦上调至目标剂量。

 

图3. 成功上调沙库巴曲缬沙坦至目标剂量200 mg bid的预测因素

 

 

　　与PARADIGM-HF研究及TITRATION研究相比，TRANSITION研究入选的HFrEF患者病情更重，伴有更多合并症，涵盖了新发HFrEF患者及未使用ACEI/ARB的患者，更接近真实世界临床实践。TRANSITION研究在上述两项研究基础上就ADHF患者住院后起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗的安全性和耐受性提供了更多补充证据。

 

　　TRANSITION研究表明，大约半数的HFrEF患者在ADHF后的稳定期使用沙库巴曲缬沙坦在10周内达到了推荐的200 mg目标剂量。在出院前和出院后，AEs发生率和因AEs而停用沙库巴曲缬沙坦治疗的比例相似。合并疾病较少、收缩压较高或新近诊断为心衰的患者更有可能在10周内耐受沙库巴曲缬沙坦上调至目标剂量。因此，在更大范围HFrEF患者如住院或出院后不久的患者中起始应用沙库巴曲缬沙坦是可行的，且总体耐受性良好。