中国医学科学院阜外医院 蒋雄京教授

 

　　高血压是我国和全球的主要心血管危险因素，尽管高血压的治疗药物不断进步，但高血压人群中难治性高血压仍占一定比例，2017 AHA/ACC高血压指南已将降压达标从140/90 mm Hg下调至130/80 mm Hg以下，如果采用这个标准，难治性高血压人群比例明显增加。作为降压药物治疗的补充，寻找有效且便捷的非药物降压治疗方法是众望所归。各种基于器械的降压疗法已出现，一次治疗长期降压、微创或无创是研发这类器械的愿景。中国医学科学院阜外医院蒋雄京教授在ISH 2018大会上介绍了基于器械的高血压治疗，并就近年来这方面的现状和进展做以下综评。

 

 

　　去肾神经疗法的原理基于交感神经对肾血管阻力，肾素释放和钠的重吸收有重要影响，高血压患者肾脏和其他器官交感神经的活动增强，以及肾传入纤维的升压效应在实验动物中已有报道，使用射频、超声、冷冻或血管周围注射神经毒性药物（如酒精）进行基于导管的去肾神经疗法已被作为难治性高血压的一种微创治疗选择。作为一种有效降压的方法，支持去肾神经疗法的临床证据相互矛盾，一些观察性研究以及国家和国际注册研究支持肾脏去神经疗法的降压效果，最初报告在HTN-1和HTN-2试验中也观察到肾去神经疗法后交感活性降低，然而，两项有假手术对照的RCT研究未能证明肾脏去神经在降低血压方面的优势，但证实了该手术的安全性。

 

　　去肾神经治疗高血压（DENERHTN），研究表明，与单纯药物治疗相比，去肾神经联合优化药物显示优越性。PRAGUE-15研究报道去肾神经和优化药物治疗在降压疗效方面有类似效果；然而，后者与更多不良反应和高停药率有关。

 

　　基于射频能量的去肾神经导管系统

 

　　第一代代表产品是Symplicity FlexTM，系单电极线型导管。在概念验证试验Symplicity HTN-1及与药物对照试验Symplicity HTN-2中发现该系统对顽固性高血压具有较好的降压效果以及良好的安全性。前瞻性、多中心、随机、单盲、假手术对照Symplicity HTN-3试验再次验证了安全性，但二组间降压疗效未达到显著性差异引发人们对该疗法有效性的极大争议，其后采用该系统的试验也显示较大的异质性。

 

　　DENERHTN是多中心、随机、非盲、采用盲法评估终点研究，该研究采用这个系统对比RDN加标准阶梯化药物治疗与单纯的标准阶梯化药物治疗对于难治性高血压的疗效。该试验达到主要疗效终点，试验组6个月时日间动态收缩压的平均变化为-15.8 mm Hg（95％CI：19.7~-11.9），而对照组为-9.9 mm Hg（95％CI：-13.6~-6.2）。相比对照组，试验组在手术6月后基线调整的日间动态血压变化为-5.9 mm Hg（95％CI：-11.3~-0.5；P=0.0329），并且该试验采用尿液药物分析，表明两组的抗高血压药物数量和药物依从性在6个月中相似。

 

　　以上一系列研究结果的不确定性提示有二方面问题需要解决：①需选择对RDN高敏感患者；②单电极导管可能阻断肾神经的效能不够。这促使2015后新开展的RDN研究患者选择标准的更新和二代多电极三维消融导管系统的研发。Symplicity SpyralTM系统系四电极螺旋型导管，每隔90°有一个电极，可以进行四个象限同时消融，肾神经消融范围从肾动脉主干推进到主干以及一级大分支（直径>3 mm）。SPYRAL HTN全球临床试验项目使用SPYRAL系统，包含两项前瞻性、随机、单盲、假手术对照的试验，一项为轻中度高血压患者停降压药物的SPYRAL HTN OFF-MED研究，另一项为继续使用锁定降压药的SPYRAL HTN ON-MED研究。

 

　　两项试验改进入选标准，采用尿液药物分析调查患者的依从性，RDN范围包括主干和一级大分支。OFF-MED中期分析表明，80例受试者（试验组38人，对照组42人）在3个月时24小时动态血压组间差异：收缩压-5.0 mm Hg（95% CI：-9.9~-0.2；P=0.0414），舒张压-4.4 mm Hg（95%CI：-7.2~-1.6；P=0.0024），提示RDN降压有效。ON-MED中期分析表明，80例受试者（试验组38人，对照组42人）在6个月时24小时动态血压组间差异：收缩压-7.4 mm Hg（95%CI：-12.5~-2.3；P=0.0051），舒张压的组间差异是-4.1 mm Hg（95%CI：–7.8~–0.4；P=0.0292），也提示RDN降压有效。这二个研究重新燃起RDN治疗高血压的希望。

 

　　于超声能量的去肾神经导管系统

 

　　Paradise去肾神经导管系统以超声提供能量，Paradise的安全性和有效性初步研究结果已在REDUCE和ACHIEVE报道。使用该器械的多中心、随机、双盲、假手术对照的研究有RADIANCE-HTN，包括两个研究-不采用降压药的SOLO研究和用锁定降压药的TRIO研究。

 

　　RADIANCE SOLO研究共146例患者被随机分配到RDN组（n=74）或假手术组（n=72）。2个月时RDN组日间动态收缩压改变为-8.5 mm Hg，假手术组为-2.2 mm Hg，基线调整后组间差异为-6.3 mm Hg（95％CI：-9.4~-3.1，P=0.0001）。两组均未报告重大安全事件。研究提示，该器械行RDN近期安全有效，中远期疗效随访还在继续进行中。RADIANCE-HTN TRIO研究旨在评估Paradise系统对顽固性高血压患者的安全性和有效性，目前还在招募患者。

 

 

　　Surround Sound系统无创性地通过在体外用超声聚焦消融肾神经。3个一期Wave临床试验（wave I，II，III）用于验证有效性和安全性。在wave I和wave II试验中，实施消融时采用靶向导管以确保聚焦超声准确定位于肾动脉，而wave III的27例受试者中，前5例患者也使用靶向导管，后22例受试者均只使用多普勒超声成像来完成无创RDN。一期临床试验的结果均显示对难治性性高血压有较好降压效应，然而，采用双盲、随机、假手术对照的二期临床试验WAVE IV却没有发现手术组和假手术组间存在差异，不得不提前终止试验。

 

　　评估去肾神经疗法的疗效具有挑战性，该手术需用于有降压应答的高概率人群。其复杂性在于：①高血压的病理生理学复杂，②缺乏临床上适用的测量交感神经活性方法，③缺乏去肾神经后的远期血压应答的预测因子，④缺乏可靠的手术成功标志物来即刻确定是否已达到去肾神经。除与导管操作有关的罕见问题（穿刺点并发症、血管夹层等），无重大并发症或肾功能恶化的报道。除临床研究外，由于去肾神经的临床作用仍存在主要不确定性，这种手术应在专业高血压中心精心挑选的患者中实施，由有经验的术者主刀。

 

 

　　压力反射激活疗法（baroreflex activation therapy， BAT）是指通过刺激颈动脉窦压力感受器兴奋迷走神经，抑制交感神经，从而到达降压效应。颈动脉压力感受器刺激或压力反射放大装置目前有二类：血管外植入式脉冲发生器刺激颈动脉压力感受器；血管内植入自膨胀支架样装置，设计用于增加颈动脉球部张力。第一代BAT是Rheos系统，已有三个临床试验评价该系统，非随机的Rheos Feasibility试验、DEBuT-HT试验，以及随机、双盲的Pivotal试验。这项RCT研究显示，Rheos系统有持续的降压效果和交感神经系统抑制作用，但对手术操作和长期安全性有一些担忧。

 

　　已研发第二代单侧装置以提高安全性和持续效果，与第一代系统的倾向性评分比较显示，植入后12个月的血压相似，第二代设备安全性较好。目前，尚无第二代设备的RCT研究。另一顾虑是植入式脉冲发生器花费昂贵，并且需要复杂的外科手术干预，这就促使腔内颈动脉压力放大装置发展，设计用于拉伸颈动脉球并增加压力反射敏感性，人体初步数据显示这种新方法降低血压有效，但需正在进行的RCT数据来确定其长期有效性和安全性。

 

 

　　颈动脉体是外周化学感受器，位于颈内动脉和颈外动脉的分叉处，它由迷走神经纤维通过颈神经节和颈动脉窦神经支配。作用是调节每分通气量以及对缺氧、高碳酸血症等的交感张力。刺激颈动脉体驱动交感神经兴奋，导致血压和每分通气量增加。一系列动物和人体研究表明，病理状态下的颈动脉体发出的传入信号驱动交感神经介导的血压升高，而解除这个因素后全身交感张力下降，血压也下降。

 

　　第一个人体原理验证研究对15个顽固性高血压患者进行单侧颈动脉体切除术。该研究表明，手术安全可行，但与基线水平相比，在随访第1、3、6、12个月时，未发现血压有统计学意义的改变，其中有8例患者动态血压和交感活动显著降低。

 

 

　　髂动静脉吻合术（Central iliac arteriovenous anastomosis）使近端动脉与低阻力、高顺应性的静脉连接，产生动静脉固定分流。降压效应与总的外周血管阻力降低、有效动脉血容量的减少相关。ROX Coupler（ROX动静脉耦合器）是自膨胀、支架样的器械，腔内吻合髂动静脉，在髂外动脉和静脉之间建立固定口径（4 mm）通道。导致动脉血（0.8-1L/min）立即分流到到静脉回路，产生即刻可验证的血压下降。

 

　　ROX CONTROL HTN是第一项随机对照研究，意向分析发现，随机分组6个月后，ROX coupler组诊室收缩压、舒张压分别下降26.9 mm Hg（P<0.0001）、20.1 mm Hg（P<0.0001）；24小时动态收缩压/舒张压下降13.5/13.5 mm Hg（P<0.0001），而对照组血压无显著改变。随访12个月，手术组诊室收缩压/舒张压相对基线下降25.1/20.8 mm Hg（P<0.0001），24小时动态收缩压/舒张压下降12.6/15.3 mm Hg（P<0.0001）。手术组14例（33%）发生手术侧髂静脉狭窄，需静脉成形术和/或支架置入术。短期内无右心心力衰竭或高输出心力衰竭的报道，还需更长期随访和进一步验证。

 

 

　　不断有个案报道深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）可导致血压下降，但其对血压的影响以及机制尚未明确。由于缺乏大样本的研究，以及手术风险较大，费用昂贵，目前并非降压治疗的选择。

 

　　总结

　　高血压患者心血管并发症风险高，但服药依从性差，达标率低相当普遍，尤其是难治性性高血压的血压达标是巨大挑战。研发微创、一次治疗长期降压的器械，减少降压药依赖非常必要。目前，基于器械的高血压治疗在快速演变，各种器械的研发方兴未艾，但仍无公认有效的器械疗法出现。因此，2018 ESC/ESH高血压指南的建议是：在临床试验框架外，这类器械还需要进一步的假手术对照研究，才可以推荐用于高血压的常规治疗。