2018年匆匆而过，脑血管病临床和基础研究捷报不断。盘点走过的一年，我们又见证了哪些给历史留下重要印记的研究呢？本刊特邀首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授及其团队盘点2018年卒中领域年度进展。

 

 

　　01、全球卒中终身风险：难以承受之痛

 

　　2018年Lancet杂志刊登了来自全球疾病负担研究（GBD）的1990~2016年全球、区域和国家卒中终身风险报告。该报告中利用全球疾病负担研究（GBD2016）数据，评估195个国家中25岁以上人群的卒中、缺血性卒中或出血性卒中终生风险，并以社会人口指数（SDI）进行分层。

 

　　报告中，主要呈现两组重要数据：第一组数据是全球卒中风险排行榜。全球、区域和国家的卒中终身风险数据显示，2016年，≥25岁的人群卒中终生风险为24.9%，不同区域和国家之间存在差异。在21个GBD区域中，东亚风险最高，其次为中欧和东欧。中国人群总体的终身卒中风险和男性的风险分别达39.3%和41.1%，在同项比较中均居于全球首位。将各国按照社会人口地理指数（SDI）进行区分，中-高指数国家居民的卒中终身风险最高，达31.3%，其次是中等指数国家（29.3%），高指数和低指数国家居民的卒中终身风险分别为23.5%和13.2%。

 

　　第二组数据是2016年与1990年的卒中终身风险对比。全球人群卒中的终生风险，从1990年的22.8%上升至2016年的24.9%，相对增加8.9%。在全球不同区域，卒中终身风险的变化呈两级分化趋势。卒中终身风险增幅最大的是撒哈拉以南的东西部非洲地区、北非、中东部欧洲、东亚、南亚和东南亚地区。而中亚、拉丁美洲南部和热带地区、高收入亚太地区和撒哈拉以南非洲地区的风险在同一时期大幅下降。全球经济发展情况趋势相同。

 

　　总之，全球卒中风险呈现出巨大的地区差异，东亚、中欧和东欧的卒中终生风险较高，卒中防治工作仍任重道远。

 

图1. 综合性别和年龄评估2016年全球人群卒中终生风险

（文献来源：N Engl J Med.2018;379:2429-2437）

 

　　02、卒中基因研究：大队列合作的魅力

 

　　2018年，NATURE GENETIC杂志发表一项在超过52万人的队列进行的研究，研究纳入29项大规模研究的数据，收集世界各地不同种族人群的DNA样品。通过全基因组关联分析（GWAS），该研究鉴定出32个和卒中发病机制密切相关的基因，其中，10个在国际研究中曾经被报道过，而其余22个是既往未经报道的卒中相关的基因区域。

 

　　这项研究将已知的和卒中相关的基因区域数量增至32个，它们具备两个重要特点：第一个特点是与其他血管疾病相关基因相互重叠，证实这些基因区域与其他血管病变共享遗传变异。第二个特点是这些基因区域与抗栓药物代谢的基因相互关联。这说明药物基因组与疾病的发病机制相互关联。卒中危险位点常常出现在抗血栓治疗的药物基因位点，对于卒中药物发现至关重要。

 

　　这项研究通过鉴定新的卒中变异位点提示既往未被深入研究的卒中机制，并且提出进一步可靠的基因功能研究和实验随访的框架。这些发现是理解卒中的遗传基础方面的一个重大进步。

 

图2. 卒中和其他血管相关基因相互重叠

（文献来源：Nat Genet. 2018;50:524-537）

 

　　03、缺血性卒中的再灌注治疗：拓宽的治疗窗口

 

　　急性期的再灌注治疗是缺血性卒中早期治疗最重要的原则，伴随急性缺血性卒中血管内治疗的历史演变，再灌注领域研究的不断深入，科学家将再灌注治疗的时间窗不断拓宽，从3 h到3~4.5 h，再到6 h。2018年，两项大规模研究进一步将时间窗从6 h突破至24 h。

 

　　第一项研究是应用磁共振弥散加权成像（DWI）或计算机断层扫描灌注成像（CTP）评估临床半暗带分诊觉醒卒中及迟发型卒中患者应用Trevo装置行取栓治疗（DAWN）研究。DAWN研究是一项多中心前瞻性随机开放标签结局盲法评价（PROBE）的临床试验。研究共纳入患者206例，其中，107例接受机械取栓联合标准化药物治疗，另外99例患者接受标准化药物治疗。

 

图3.  DAWN研究主要结局

（文献来源：N Engl J Med. 2018;378:11-21）

 

　　研究结果显示，在有效性结局方面，90天mRS评分和神经功能独立（mRS≤2）概率，取栓组均显著优于对照组（图 3）。在各亚组分析中，也均与总的结果一致。对于安全性结局，24 h的症状性颅内出血和90天任何原因所致的死亡，两组间无显著差异。因此，对于发病距离最后正常时间6~24 h且伴有临床与影像不匹配（mismatch）的急性缺血性卒中患者，取栓术联合标准治疗相比标准治疗，改善其90天功能结局。

 

　　第二项大规模研究是斯坦福大学发表的灌注图像下选择发病6~16 h机械取栓研究（DEFUSE 3研究）。研究将入组患者随机分配至血管内血栓切除术组和单纯药物治疗组，其中，取栓组92例，标准化药物治疗组90例。研究的主要终点是位移分析所示的干预90天后的改良Rankin量表评分变化情况（图4）。

 

　　结果发现，与药物治疗组相比，取栓组患者随访90天后的改良Rankin量表评分显著改善。此外，与药物治疗组相比，取栓组患者实现再灌注及再通者的比例均更高。就安全性而言，与药物治疗组相比，取栓组患者症状性颅内出血发生率并无显著差异，死亡率有降低趋势。因此，对于大脑中动脉近段和颈内动脉梗死、并且组织尚未发生梗死的发病6~16 h的缺血性卒中患者，血管内取栓治疗加上标准治疗与单纯标准治疗相比，有更好的功能结局。

 

图4. DEFUSE 3研究主要结局

（文献来源：N Engl J Med. 2018;378:708-718）

 

　　这两项大规模临床研究为拓宽血管内血栓切除术在卒中患者中应用的时间窗提供最新证据支持。基于这两项研究结果，在2018年2月美国心脏病学学会更新的急性脑血管病治疗指南中对于机械取栓增加新的推荐意见。同时，这两项研究还给我们带来对于急性期脑灌注评价手段的启示，即阳性结果的关键在于通过适宜的手段评估可挽救脑组织的存在。因此，指南中同样也更新了对于检查手段的推荐意见。

 

　　以上两项试验针对的都是发病时间明确的缺血性卒中患者，然而在实践中还有部分发病时间不明的患者，对于这些患者是否有再灌注治疗的机会？2018年发表的再灌注治疗时间窗拓宽方面还有第三项大规模研究——针对醒后卒中患者基于MRI溶栓安全性及有效性研究（WAKE-UP）研究。

 

　　WAKE-UP试验采用磁共振成像上弥散加权成像（DWI）-体衰减反转恢复序列（FLAIR）影像的错配作为存在可挽救脑组织的组织学标准。研究共纳入503例患者，其中，tPA溶栓治疗组254例，对照组249例。

 

表1.  WAKE-UP研究主要结局

（文献来源：N Engl J Med. 2018;379:611-622）

 

　　研究证实，对于未知症状发作时间的急性卒中患者DWI上表现为缺血性病变，而FLAIR相应区域无实质高信号的患者，和安慰剂相比，使用静脉溶栓能够为患者带来更好的功能预后。相应地，接受静脉溶栓的患者出血风险也有升高的趋势。

 

　　这三项研究的发表奠定了缺血性卒中急性期再灌注治疗时间窗的扩大，更多患者将因此获益。

 

　　04、新型t-PA用于卒中治疗：迟来的证据

 

　　第三代组织型纤溶酶原激活剂替奈普酶（TNK-tPA， Tenecteplase， Metalyse）相比于阿替普酶（alteplase， rt-PA）具有更长的T1/2和更强的纤维蛋白结合特异性，是近些年备受关注的新型溶栓药物。尽管TNK-tPA具有临床应用更便捷，但能否将它应用于急性缺血性卒中的临床治疗，仍需临床试验的验证。

 

　　EXTEND-IA TNK研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点（PROBE）研究。研究纳入颈内动脉、基底动脉或大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者，患者发病时间为0~4.5 h，卒中前改良Rankin评分（mRS）≤3分，无静脉溶栓禁忌证。严重卒中前残疾（mRS≥4）、造影剂过敏和随机化之前出现快速神经学恢复的患者被排除在研究之外。

 

图5. EXTEND-IA TNK研究主要结局

（文献来源：N Engl J Med. 2018;378:1573-1582）

 

　　研究结果显示，与阿替普酶0.9 mg/kg相比，替奈普酶0.25 mg/kg静脉溶栓可带来初始血管造影时更多的再灌注，并且安全性与阿替普酶相似，可以作为血管内治疗之前替代阿替普酶的有效药物。

 

　　继多项临床TNK实验宣告失败之后，EXTEND-IA TNK研究的胜利大大增加了研究者对新型溶栓药物应用的信心。新型溶栓药物的临床应用将使院线急救更加便捷，给患者带来更多获益机会。

 

　　05、联合抗血小板治疗：并非多多益善

 

　　尽管再灌注治疗时间窗的扩大给更多患者带来健康的机会，但再灌注治疗针对的都是中重度残疾的患者，对于轻型卒中患者是否有效仍是悬而未决的问题。2018年，发表了评价轻型卒中患者溶栓有效性的PRISMS试验，研究原计划纳入948例发病3 h内NIHSS评分在0~5分的患者，因赞助提前终止，最终在32个月内纳入313例患者。PRISMS研究提示相比口服阿司匹林，静脉tPA溶栓治疗并不能改善轻型非致残性卒中的90天功能预后，并有更高的症状性颅内出血风险。虽然研究提前终止并且有相对较高比例的90天功能结局失访率，但结果仍有重要意义，本研究结果进一步支持溶栓治疗并不能使轻型、非致残性卒中患者的功能获益。

 

　　相比之下，对于非致残缺血性脑血管病患者，抗血小板治疗高歌猛进，取得一项又一项循证医学证据的支持。2018年发表轻型卒中和高危TIA患者的双联抗血小板治疗的POINT研究。POINT研究选择发病12 h内的轻型卒中和高危TIA患者，评价阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林相比的有效性和安全性。抗血小板治疗选择问题上，POINT研究得到与2013年CHANCE研究一致的结论。POINT研究与CHANCE研究的设计和结论异同总结在下表中（表2）。

 

　　两项试验疗效相似，安全性相差很大，是否POINT的联合治疗的时间过长所致？2018年的世界卒中大会上，美国南卡大学的Jordan Elm教授报告了POINT研究的时间序列分析。结果显示，氯吡格雷+阿司匹林联合治疗的获益主要发生在前21天，超过主要出血风险。治疗期间主要出血风险持续存在、且较低。

 

表2. CHANCE研究与POINT研究设计比较 （图片来源于作者）

 

　　CHANCE研究，另一项类似的研究氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗疗程为21天，显示同样的获益且不增加主要出血。结合CHANCE的结果一起考虑，本研究结果显示，当氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗疗程限制为21天，可最大化增加获益并减少风险。

 

　　在阿司匹林联合氯吡格雷治疗的基础上再增加抗血小板药物是否提高治疗效果，2018年发表英国科学家发起TARDIS试验。研究结果提示，对于近期脑缺血的患者，强化抗血小板治疗未降低复发性卒中或TIA的发生率和严重程度，但显著增加严重出血的风险。不能把三联抗血小板作为常规的临床实践。

 

　　06、非致残性缺血性脑血管病：从证据到指南

 

　　2018年，循证医学（EBM）概念的提出者Gordon Guyatt教授在BMJ上发表题为“评估氯吡格雷加阿司匹林双联抗血小板治疗对预防急性轻型缺血性卒中或TIA患者卒中复发和出血事件的有效性和安全性”系统评价和meta分析。系统评价共纳入3项研究，FASTER、CHANCE和POINT，共计10 447例患者。研究主要结论是：在双联抗血小板治疗开始后21天内，甚至可能10天内，停用双联抗血小板治疗可最大限度地提高治疗效益并最大限度地减少危害。

 

　　基于此项系统评价，BMJ同期发表BMJ临床指南快速推荐意见，推荐对于急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，应在症状发作后24 h内尽快给予氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，并且持续治疗10~21天。两条快速推荐的核心证据来源于CHANCE研究：对于高危TIA和轻型缺血性卒中，建议在发病24 h内启用阿司匹林加氯吡格雷的双联抗血小板治疗；对于高危TIA和轻型缺血性卒中，建议双联抗血小板治疗的时间为10~21天，而不超过21天。依据GRADE证据分级，双联抗血小板治疗可降低卒中复发风险为高质量证据；21天以后继续双联抗血小板治疗额外增加中重度出血风险为高质量证据。

 

图6 缺血性卒中/主要出血事件在双重抗血小板治疗和阿司匹林治疗时间-事件曲线

（文献来源：BMJ (Clinical research ed.). 2018;363:k5108.）

 

　　2018年底，韩国国立大学医学院神经内科脑血管病中心的裴熙俊教授发表在Stroke杂志上的韩国一项登记研究也再次支持CHANCE和POINT双抗治疗的循证医学结论。

 

IPTW：inverse probability of treatment weighting逆概率加权

PSM：propensity score matching 倾向性评分匹配

 

　　07、原因不明的栓塞性卒中：机制和治疗难以确定

 

　　原因不明的栓塞性卒中（ESUS），这一新概念在2014年由Robert G.Hart教授等专家首次提出。他们同时提到，栓子可能是源自低危/隐匿心脏来源，静脉来源的反常性栓塞或主动脉弓、颈动脉、脑动脉的非闭塞性斑块。抗凝治疗在原因不明的栓塞性卒中二级预防中可能由于抗血小板治疗的假设。基于这一假设，多项抗凝治疗试验开始实施。

 

　　2018年6月，Robert G.Hart教授在NEJM发表NEVIGATE ESUS试验结果。NEVIGATE ESUS是一项事件驱动，3期临床随机对照研究，在31个国家共459个分中心纳入7213例患者，随机化入利伐沙班组（利伐沙班15 mg Qd+阿司匹林安慰剂）或阿司匹林组（阿司匹林100 mg Qd联合利伐沙班安慰剂）。既往研究显示，利伐沙班（包括当前研究中使用的15 mg/d剂量）可有效预防房颤患者的卒中复发，而当前试验并未观察到利伐沙班可降低缺血性卒中复发率/全身性栓塞发生率，提示未检测到的阵发性房颤可能不是复发性卒中的主要原因。

 

　　在534例超声心动图诊断的卵圆孔未闭（PFO）患者NEVIGATE ESUS亚组分析中，发现抗凝治疗可以减少一半患者卒中的复发。结合既往两项试验（PICSS和CLOSE）的系统分析，缺血性卒中预防复发倾向于抗凝治疗。需要进一步评价对于原因不明栓塞性卒中后发现合并卵圆孔未闭的患者是抗凝、抗血小板治疗或是PFO封堵治疗最能获益。

 

图7. 主要有效性终点/严重出血在利伐沙班治疗和阿司匹林治疗的累计风险

（文献来源： NEJM. 2018;378:2191-2201.）

 

　　08、脑出血的药物治疗：难以止住的终点

 

　　在所有类型的卒中中，自发性脑出血比例高达20％，目前唯一改善功能结局的干预措施是早期强化降压。在发病最初的几个小时内，1/3的脑出血患者血肿扩大，且与预后不良相关。影像学标记如CTA“点征”是预测血肿扩大的可能标志，大部分人认为应药物止血，但既往研究发现止血药不仅不改善功能结局，还可增加下肢静脉血栓风险。

 

　　2018年发表了英国的 Nikola Sprigg教授的TICH-2试验结果。TICH-2旨在探讨颅内出血患者超急性期氨甲环酸治疗能否降低血肿扩大风险及改善患者预后。共纳入发病8 h内的脑出血患者2325例，其中，氨甲环酸组1161例（静脉给予1 g氨甲环酸推注，随后8 h输注1 g氨甲环酸），安慰剂组1164例。尽管氨甲环酸降低血肿扩大、早期死亡和严重不良事件，90天功能状态在氨甲环酸和安慰剂组的脑出血患者没有显著性差异（图8）。事后亚组分析的结果提示，这可能是样本量和患者的选择造成，仍需进一步临床试验的探索。下一步的研究可通过CT平扫“混杂征”、CTA“点征”等影像学手段筛选或人工智能预测可能发生血肿扩大的患者，提前给予氨甲环酸治疗。这三种方法都是下一个临床试验起点，期待氨甲环酸这类价格低廉，易得、且相对安全的药物可改写教科书，在脑出血领域的治疗产生重要影响。

 

图8. TICH-2 研究结果（主要终点事件）

（文献来源：The Lancet， 2018. 391(10135): p. 2107-2115.）

 

　　09、脑血管病康复治疗：聚焦药物

 

　　近年来，尽管在急性期血管再通治疗方面取得巨大进展，仍有约50％的幸存者将终身残疾，给家庭和社会带来沉重负担，迫切需要可以减少神经损伤、改善功能预后的康复治疗。目前常用的康复手段主要是物理治疗和促康复药，其中，使用最广泛的是抗抑郁药。在临床试验评价最多的是弗洛西汀，用于新发卒中的康复治疗。有一种观点认为，抗抑郁药也是促康复药。国际同步启动了三个临床试验，分别是英国的FOCUS，澳大利亚，新西兰和越南的AFFINITY和瑞典的EFFECTS。在这三项研究中，弗洛西汀的主要目的并非用来治疗抑郁，而是促康复。每项试验都是独立进行的，最终将通过Meta分析得到最精确的总体结果估计。

 

　　其中，英国的FOCUS研究结果2018年发表在Lancet杂志上，旨在探究卒中发作后2~15天的患者，常规给予6个月的氟西汀（每日20 mg）治疗是否降低卒中后依赖、致残、促进患者康复及停药之后的临床改善（延长随访至12个月）。研究实际纳入患者3152例，最终进入随机的有3127例。其中1564例患者服用氟西汀6个月治疗，1563例患者服用安慰剂。主要终点是阴性的（图9），只有精神健康问卷结果两组间有显著统计学差异，说明氟西汀改善抑郁，但未改善患者临床结局，且增加骨折风险。这个结果并不支持常规使用弗洛西汀治疗卒中后抑郁和促进功能恢复。但这并不是最终结果，在接下来AFFINITY和EFFECTS及三项研究Meta分析的结果将提供更多关于这方面的证据。

 

图9. FOCUS研究主要终点事件（90天mRS评分）

（文献来源：The Lancet，Dec 4. pii: S0140-6736(18)32823-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32823-X.）

 

　　10、脑血管病医疗质量改进：循证医学的胜利

 

　　脑血管病领域的第十个进展，是脑血管病的医疗质量改进，医疗质量改进第一次有了循证医学的支持证据。2018年第一个医疗质量改进的数据是来自中国的研究，这是基于过去十年中国医疗质量整体的进步（图10，图11）。2018年发表了3个关于医疗质量的观察性研究数据。第一个是中国和美国医疗质量的比较，发表在JAHA杂志，第二个是中国和印度医疗质量的比较，第三个是来自于中国的CNSR1和CNSR2卒中登记研究的数据，发表在Circulation的分册上。2018年2月，美国AHA/ASA发布急性缺血性卒中患者早期管理指南，明确美国指南对医疗质量的推荐。但证据级别是B-NR，也就是中等强度证据。说明证据来源于1个或多个设计比较好的非随机对照试验、观察试验或者注册试验，以及这些试验的Meta分析，但没有标准的RCT研究去支持医疗质量改进可以改善预后，国际上也一直在寻找这样的干预证据，直到2018年中国发表第一个干预研究：金桥工程，发表在JAMA杂志。这是一项整群随机对照研究，旨在探究多重干预模式对遵从急性缺血性卒中医疗服务指标的影响，即对现有的指标的干预能否改善临床结局。

 

　　研究设计采用区组抽样RCT设计，是以医院为单位的抽样研究。从中国卒中研究网络的560家单位随机选取40家医院，其中20家接受多重干预措施，根据PDSA模式，反复强化、持续改进这些指标。另外的20家医院，根据常规医疗手段进行并记录。入组患者在18岁以上，经影像学证实为发病7天内的急性缺血性卒中，同时排除其他血管事件。提供4种干预措施：①提供临床路径，②提供医疗指标操作手册，③要求医院设专职的医疗质量协调员，④设置质量评价和反馈信息平台。

 

图10. 中美医疗质量比较

（文献来源：Journal of the American Heart Association， 2018. 7(20).）

 

图11. 中印医疗质量比较

（文献来源：Neurology， 2018. 91(14): p. e1348-e1354）

 

　　每个月对干预的九项指标进行医疗质量反馈，其中包括有四个急性期指标（3 h内静脉rt-PA溶栓、入院48 h内抗栓药物治疗、入院48 h内深静脉血栓预防、住院期间吞咽功能评价），五个出院指标（出院时抗栓药物治疗、房颤患者出院时抗凝治疗、出院时他汀药物治疗、糖尿病患者出院时降糖药物治疗），都是指南中推荐的二级预防方式。主要终点是依从性，次要终点是血管事件、致残和全因死亡。结果显示（表4），与对照组医院相比，干预组复发率降低 26%，致残率降低28%，但不改善死亡。采用医疗质量改进的多重干预模式（临床路径、标准操作流程、专职质控人员和医疗质量持续反馈），可提高基于循证医学证据的缺血性卒中医疗质量服务的复合指标，进一步降低患者1年的新发血管事件发生率和致残率，从而改善患者预后。

 

表4. 金桥工程干预组和对照组缺血性卒中临床结局事件比较

（文献来源： JAMA， 2018. 320(3): p. 245.）

图12. JAMA 杂志：金桥工程架起了卒中医疗证据与临床实践之间的桥梁。

（图片来源于作者）

　　这是全球第一篇脑血管病医疗质量改进的随机对照试验。JAMA杂志同期发表两页述评（图12），评价该研究是基于循证医学证据的医疗质量改进模式的最佳代表，架起卒中医疗证据与临床实践的桥梁。

 

　　2018年，人类防治脑血管病的征程在这些研究的推动下大幅前进。我们有理由期待更为辉煌的下一个年度。