编者按：有关交感神经与心血管疾病之间的关系，大家可能还存在诸多误区。那么，交感神经过度激活的真相到底是什么？其能否作为各种常见心血管疾病防治的干预靶点？临床实践中应如何进行有效干预？2019年6月23日，在ESH年会期间，默克公司特举办了专题研讨会，邀请多位欧洲顶级心血管大咖从多角度就此进行了全方位探讨。本次会议同时面向全球以英文、中文和俄文的形式开启视频直播，在线观看量共计3669人次，其中1559人次来自中国，居全球之首。未能观看直播的小伙伴也不必遗憾，点击文末“阅读原文”即可进入视频回放页面。现在，小编撷取本次会议精华与大家分享，让我们一起跟随大咖们的脚步，认识交感神经过度激活的真相，用好β受体阻滞剂这一制胜武器。

 

 

 

　　南卡罗莱纳大学医学院Brent M. Egan教授指出，对于心血管事件低危与中危的高血压患者，2017 ACC/AHA高血压指南和2018 ESC/ESH高血压指南均推荐降压阈值为≥140 mm Hg，但治疗目标有所不同，前者<130 mm Hg，后者<140 mm Hg（<65岁者若耐受则120~129 mm Hg，≥65岁者若耐受为130~139 mm Hg）。这两部指南列出的高血压患者的心血管风险因素也有所不同，值得注意的是，2018 ESC/ESH高血压指南将心率>80次/分加入其中。该指南还推荐，所有高血压患者均应检查静息心率和是否存在心律失常如房颤。

 

　　心率是区分心血管风险的一个重要因素。Framingham研究对2037例男性长达36年随访发现，交感神经过度激活是心率增快的一个重要驱动因素，并导致心血管死亡率增加。巴黎前瞻性研究平均随访23年发现，静息心率加快可使无缺血性心脏病的42~53岁男性猝死风险增加。另有研究发现，静息心率是男性和女性总死亡和心血管死亡的独立预测因素。Aronow等人研究显示，心率可预测老年冠心病患者的冠状动脉事件，心率每增加5次/分，冠状动脉事件风险增加14%。Heidland UE等人的研究发现，冠状动脉斑块破裂与平均心率>80次/分呈正相关，与β受体阻滞剂的使用呈负相关。两项美国注册研究PREMIER和TRIUMPH也发现，与住院心率相比，出院心率与3年死亡率的相关性更强，而β受体阻滞剂可降低心率，并可降低出院心率的增快对死亡率的影响。

 

　　回顾各种证据可见，交感神经过度激活与心血管疾病有着密切的关系（图1）。心率作为反映交感神经过度激活的标志，是评估和预测心血管疾病发病风险的重要指标。

 

图1. 交感神经过度激活和心率增快对心血管事件链的影响

 

 

　　意大利米兰比可卡大学Guido Grassi教授讲到，交感神经过度激活会影响心脏代谢，促进动脉粥样硬化，影响血糖、血脂及棕色脂肪组织水平。相关证据显示，交感神经过度激活与血脂异常、肥胖、糖尿病及代谢综合征密切相关。进一步研究发现，胃饥饿素、尿酸及胰岛素均可影响交感神经活性。肥胖时，交感神经激活可对代谢和血液流变学产生一系列影响，如使心率加快、心脏做功和耗氧增加、左室肥厚、心律失常，还会导致胰岛素抵抗、血小板活化、动脉硬化、血管肥厚/重构等。目前认为，代谢、血管、缺氧和免疫因素均参与了糖尿病自主神经病变的发生。有研究发现，心率越快，糖尿病患者的靶器官损伤越严重。

 

　　就干预而言，积极降糖、减重对改善代谢疾病患者的交感神经过度激活具有重要意义。对于伴有中心型肥胖、糖尿病或胰岛素抵抗的高血压患者，阻断β1受体可带来显著获益，能够阻断去甲肾上腺素释放引起的室性心律失常、β1激活诱导的心脏和冠状动脉损伤、血压升高和血浆肾素活性升高（图2）。有研究发现，具有心脏选择性的β受体阻滞剂对体重无影响。β1受体高选择性的比索洛尔不影响合并2型糖尿病的高血压患者的血糖水平，且对HDL-C水平无明显影响。

 

图2. 阻断β1受体为伴有中心型肥胖、糖尿病或胰岛素抵抗的高血压患者带来显著获益

 

　　交感神经系统激活与冠心病及心衰的关系

 

　　德国科隆大学Erland Erdman教授强调，心率增加是心血管疾病风险的重要危险因素和标志物，而交感神经系统激活是心率增加的重要驱动因素，可通过多种途径增加高血压、心衰及猝死风险。以心衰为例，缺血、心肌梗死、高血压等导致心肌损伤时，为代偿上述情况，交感神经系统会被激活，导致水钠潴留、水肿、肺淤血等，进而继发多器官功能衰竭。实际上，神经激素激活是冠心病和心衰的重要特征，交感神经系统激活既是导致心肌缺血的重要因素，又会影响心衰的发生、进展及结局，故交感神经系统激活（或心率）可作为心衰管理的重要干预靶点。

 

　　从这个意义上来说，降低交感神经过度激活对冠心病与心衰的防治具有重要意义，而β受体阻滞剂是重要的治疗选择。多项慢性心衰试验如CIBIS、CIBIS II、MERIT-HF、COMET等均显示，β受体阻滞剂能够有效降低心率，将目标心率控制在60次/分左右有助于减缓心衰进展和降低大血管事件。在众多β受体阻滞剂中，比索洛尔与β1受体的亲和力最高（β1:β2=19.6:1），能更有效地减慢心率（图3）。CIBIS II研究表明，比索洛尔可显著降低慢性心衰患者的全因死亡率及其他次要终点的发生风险。

 

图3. 比索洛尔对β1受体的亲和力比β2高19.6倍，远高于其他β受体阻滞剂

 

　　对于新诊断慢性心衰患者，β受体阻滞剂降低死亡风险作用强于ACEI，这可能主要与心衰时交感神经系统的激活要先于RAAS系统，故β受体阻滞剂能更高效地降低猝死风险有关。CIBIS III研究表明，新诊断心衰患者死亡率非常高，尤其是在诊断后的早期阶段。对于上述患者，与起始应用ACEI相比，起始应用高选择性β受体阻滞剂比索洛尔可在同等程度降压的基础上，更有效减慢心率和降低猝死风险。

 

 

　　意大利米兰比可卡大学Giuseppe Mancia教授介绍，在ESC/ESH高血压指南中，β受体阻滞剂和其他4大类降压药均被推荐为初始治疗用药。之所以对5大类降压药物均进行推荐，是因为有证据显示它们具有良好的降压效果，可显著减少心血管事件、心血管死亡率及总死亡率。纵观相关研究证据可见，以心血管结局和/或死亡率作为主要终点的研究如IPPPSH、MRC-1、HAPPHY、MAPHY、STOP Ⅱ、INVEST、UKPDS及其长期随访结果均表明，β受体阻滞剂与其他种类降压药的效果相似，甚至事件发生率更低。比如，MAPHY研究发现，与利尿剂治疗相比，高血压患者使用β受体阻滞剂治疗可使冠状动脉事件风险显著下降24%。UKPDS长期随访研究发现，在合并2型糖尿病的高血压患者中，与ACEI相比，β受体阻滞剂治疗的全因死亡率更低。

 

　　在β受体阻滞剂的应用过程中，需考虑剂量选择、不同β受体阻滞剂的特征（如心脏选择性、拟交感活性及血管舒张作用）、如何安全地用于有合并症（如外周血管疾病或慢性阻塞性肺病）的患者、在联合治疗时需使用较低剂量。2018年ESC/ESH高血压指南推荐，对于心肌梗死后患者、症状性心绞痛患者、房颤的预防和心率控制、心率控制（<80次/分）、有生育可能/计划妊娠女性、主动脉瘤患者、射血分数降低以及保留的心衰患者，可以优先选用β受体阻滞剂。

 

　　小结

 

　　交感神经过度激活对人体健康的威胁应引起足够重视，其不仅是冠心病和心衰的危险因素，也与代谢性疾病如肥胖、代谢综合征和糖尿病等有关。心率是反映交感神经活性的重要标志。几位欧洲心血管权威专家为我们全面揭示了交感神经过度激活的真相，使我们了解到β受体阻滞剂尤其是β1受体高选择性的β受体阻滞剂比索洛尔在有效控制心率、降低交感神经过度激活、降低心血管事件发生风险方面具有显著优势。