编者按：2019年6月29日，第六届长沙血脂论坛如期召开。中南大学湘雅二医院赵水平教授感慨致辞，回顾了他在血脂领域辛勤耕耘的30年心路历程，并引领参会者纵览血脂基础理论学，各类降脂药物的历程以及未来新型降脂药物 PCSK9抑制剂研发与应用。

 

 

 

　　今年是国家一级主任医师、博士生导师，中南大学湘雅二医院赵水平教授于血脂领域从医的30年。30年来，赵教授专注于改善中国患者的血脂管理，为降低患者的心血管疾病发病风险而不断努力。30年的耕耘换来了累累硕果。赵教授共获各类科研基金26项，获部省级科研成果奖18项；主编专著33部，其中《临床血脂学》获国家新闻出版基金资助，并获卫生部科技成果奖，赵教授也被誉为中国血脂学第一人。除了不断专研科研和完善临床管理，赵教授也是我国高等医学教育园地里的一位杰出老师，培养了很多医学人才，他们以老师的艰辛付出和不断探索精神为榜样，奋战在全国各地的医疗科研战线。

 

　　对于这30年的奋斗与成绩，赵教授进行了自我总结。他表示，自己见证了30年中国社会发展的最好时期，目睹了中国人群血脂水平显著增高、冠心病和心血管死亡率呈几何式数倍增的阶段。而他本人也是顺应了时代的变化，基于患者的特点，在为患者带来获益的道路上，贡献了自己最光辉的年华。赵教授感谢了这一路走来支持、鼓励他的医学同仁，同时他表示我国的血脂管理仍需不断改进，期待未来大家同心协力，共同为患者心血管健康改善而努力奋进！

 

　　赵教授30年耕耘的丰硕成果帮助与会者树立了进一步改善我国心血管疾病防控的目标。新型降脂药物的研发也为我们达成这一目标提供了有效手段。

 

 

　　PCSK9的发现开辟了降脂治疗新途径

 

　　PCSK9是一种主要由肝脏分泌的蛋白酶，在肝细胞、肾间质细胞、回肠和结肠上皮细胞、中枢神经系统中均有表达。2003年，Abifadel等首次发现PCSK9获得性功能基因突变可引起家族性高胆固醇血症。该发现提示，PCSK9与体内胆固醇平衡具有独特相关性，如能阐明其背后的机制，或许可以发现干预胆固醇的新靶点。随后的研究均证实，PCSK9获得性功能基因突变可引起家族性高胆固醇血症。由此，PCSK9缺失性功能基因突变能否降低胆固醇水平成为了科学家探索的新方向。2005年的一项动物研究显示，敲除小鼠的PCSK9基因后，低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达显著增加约2.8倍，而总胆固醇水平显著降低。2006年ARIC研究（社区动脉硬化研究）通过三种降低胆固醇的PCSK9变异与预防冠心病的相关性，明确了PCSK9变异对临床的影响：PCSK9功能缺失性突变人群的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可降低0.96 mmol/L（37 mg/dl），冠心病风险也显著降低88%。以上研究提示，PCSK9的功能基因突变可影响LDLR表达和血清LDL-C水平，当PCSK9缺失性功能基因突变时，LDLR表达增强，LDL-C水平下降。因此，通过抑制PCSK9，即可实现降LDL-C目标。随后，PCSK9抑制剂应运而生，成为降LDL-C的新干预靶点。

 

　　当前研究已经明确了PCSK9抑制剂的作用机制。人体内大约70%的血清LDL是通过LDLR介导的内吞作用被清除。PCSK9可与LDLR不可逆结合，将LDLR导向溶酶体降解，导致LDLR无法再循环，从而下调细胞表面LDLR表达。而PCSK9抑制剂与PCSK9靶向结合，抑制循环PCSK9与LDLR结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环至肝细胞表面，进而增加LDL-C的清除。与他汀和依折麦布反馈性间接上调LDLR的作用机制不同，PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9直接上调LDLR数量，作用更加精准有效。

 

　　2018年中国首个PCSK9抑制剂依洛尤单抗（瑞百安?）获批“纯合子型家族性高胆固醇血症”适应症并成功上市。2019年初，这一药物又获批ASCVD二级预防的适应证。新型调脂药物依洛尤单抗是由美国安进（Amgen）公司研发的一种人单克隆免疫球蛋白（IgG2），具有免疫原性更少，安全性更高的特点。依洛尤单抗能与PCSK9高度结合，抑制PCSK9的活性，阻止PCSK9蛋白与肝细胞表面的LDLR结合，使肝细胞表面LDLR数量增加，更多地转运血液中的LDL-C，从而降低LDL-C水平。药代动力学和药效学研究显示：依洛尤单抗在单次给药后4小时内循环中游离PCSK9的抑制程度即可达到最大；单次给药后第1周即显著降低LDL-C。在健康受试者中，与安慰剂相比，依洛尤单抗显著降低LDL-C达64%（图1）。且依洛尤单抗的使用方式灵活，140 mg每2周1次和420 mg每4周1次给药均可在给药后1周内抑制血液中PCSK9达90%~100%，能够大幅度且更持久地降低LDLC，同时变异性小（图2）。除了疗效上的优势，依洛尤单抗的安全性也得到保证。作为人单克隆免疫球蛋白，其具有更少的免疫原性。TESLA Part B研究纳入50例纯合子家族性高胆固醇血症患者，分别接受皮下依洛尤单抗420 mg Q4W 或安慰剂治疗，治疗结束时（12周）两组不良事件发生率为36% vs. 63%，未观察到严重不良事件；同时也未检测到抗依洛尤单抗抗体的发生。表明患者的耐受性、敏感性良好。

 

图1. 依洛尤单抗快速抑制PCSK9，大幅降低LDL-C水平

 

图2. 依洛尤单抗每2周1次和每4周1次给药均可持久降低LDL-C

 

　　重磅研究夯实依洛尤单抗降脂治疗的疗效和安全性

 

　　2017年《新英格兰医学杂志》（New England）发表了PCSK9抑制剂的里程碑研究——FOURIER研究的结果。FOURIER研究在49个国家的27 564例患有明确的心血管疾病且接受他汀类药物治疗的患者中评估了依洛尤单抗对比安慰剂是否能降低主要心血管事件的发生率；评价了依洛尤单抗的长期安全性和耐受性，并探究了进一步降低LDL-C水平的有效性和安全性。研究结果显示：较安慰剂，依洛尤单抗显著降低LDL-C至0.78 mmol/L（30 mg/dl），降幅达59%（P＜0.001)，降幅绝对值为1.46 mmol/L（56 mg/dl，95%CI：55~57）（图3）。并且，在长达120周的持续观察时间内，依洛尤单抗使LDL-C始终保持在较低水平，治疗的有效性持久存在。在降低主要终点和关键次要终点方面，与安慰剂相比，依洛尤单抗（140 mg每隔一周或420 mg每月一次）显著降低主要复合终点（心梗、卒中、心血管死亡、冠脉血运重建及因不稳定心绞痛住院）风险15%；降低次要终点（心梗、卒中或心血管死亡）20%（图4）。Landmark分析发现，依洛尤单抗治疗1年即可显著降低主要终点事件且获益随时间延长不断增加，提示该药物可长期使用。

 

图3. 依洛尤单抗较安慰剂显著降低LDL-C水平

 

图4.与安慰剂相比，依洛尤单抗显著降低主要终点事件和关键次要终点事件

 

　　除了总研究，FOURIE研究的一系列亚组研究也得到预期的结果。亚洲人群发现，依洛尤单抗在亚洲人群中显著降低心血管事件发生率的效果与在其他人群中一致；而亚洲人群与其他种族相比，使用依洛尤单抗治疗后LDL-C水平下降更为显著，降幅达75.3%。而在各类高心血管风险的患者中如近期或频发MI患者、多血管病变患者、外周动脉疾病患者、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）伴糖尿病患者、ASCVD伴代谢综合征患者和高敏肌钙蛋白水平升高患者患者中，依洛优单抗均能较安慰剂明显降低心血管风险。在多血管病变亚组，FOURIER研究纳入5618例冠脉多支疾病的患者，与无多支病变的患者相比，这类人群的心血管事件风险更高，依洛尤单抗治疗可降低冠脉多支病变患者主要终点风险21%（HR=0.79，95%CI：0.69~0.91，P＜0.001）（图5）。

图5. 依洛尤单抗显著降低多血管病变患者主要终点事件风险

 

　　在带来更优获益的同时，依洛尤单抗的总体安全性良好。FOURIER试验中依洛尤单抗和安慰剂的神经认知事件、白内障和新发糖尿病等不良事件发生率均相似。一项针对FOURIER试验的预定义二次分析提示，经依洛优单抗治疗后，LDL-C达到较低水平，这与心血管结局风险降低之间呈现一致的显著相关性，并且达到的LDL-C水平与安全性终点（所有严重不良事件或9个预先设定的安全性事件）之间无显著相关性。依洛尤单抗的安全性再获保障。

 

　　总 结

　　雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。依洛尤单抗的上市为改善我国的血脂管理再添助力。我们也期待以赵水平教授为代表的医学专家再接再厉，借助这一降脂利器，于血脂领域再创佳绩！