2019年美国心脏协会（AHA）年会已落下帷幕，作为心衰治疗领域的创新药物，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦在本次会议上大放光彩，多项最新研究以及重大研究的亚组分析结果公布，本期撷取其在射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中的4项研究结果与大家分享，让我们一起看看这方面又涌现了哪些新证据。
编者按：2019年美国心脏协会（AHA）年会已落下帷幕，作为心衰治疗领域的创新药物，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦在本次会议上大放光彩，多项最新研究以及重大研究的亚组分析结果公布，本期撷取其在射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中的4项研究结果与大家分享，让我们一起看看这方面又涌现了哪些新证据。
内文提要：
1、高危人群获益：与PIONEER-HF总体结果一致，在因急性失代偿性心衰（ADHF）住院的HFrEF高危亚组中，初始稳定后使用沙库巴曲缬沙坦治疗耐受性良好，心衰住院（HHF）和心血管死亡（CVD）绝对降幅更大。这些数据支持即使在因ADHF住院稳定的最脆弱HFrEF患者中，也可院内起始沙库巴曲缬沙坦治疗。
2、获益无关基线充血状态：在PIONEER-HF中，无论患者基线充血状态如何，沙库巴曲缬沙坦治疗均耐受性良好，且可改善临床结局。这些数据支持在ADHF住院期间稳定的患者中院内起始沙库巴曲缬沙坦治疗，包括那些严重充血患者。
3、改善生活质量：在PROVE-HF研究中，HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦治疗后，堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分早在2周内就明显改善，且在12个月治疗期间持续改善。KCCQ汇总评分与循环NT-proBNP水平变化呈负相关关系。
4、早期降低肺动脉压（PAP）：HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦治疗30天内，PAP即出现下降。PAP下降在基线PAP升高（平均压≥30 mm Hg）的患者中最显著。充盈压的迅速改善可能是HFrEF患者从沙库巴曲缬沙坦治疗中临床获益的原因。
PIONEER-HF亚组分析：高危人群、充血患者均可院内起始沙库巴曲缬沙坦治疗
PIONEER-HF是在ADHF住院期间病情稳定的HFrEF患者中开展一项多中心、随机、双盲试验，比较沙库巴曲缬沙坦（n=440）与依那普利（n=441）治疗，对HHF或CVD复合事件进行裁定。主要安全结局包括症状性低血压、高钾血症和肾功能恶化。在本届AHA年会上，有两项最新亚组研究结果公布。
1、高危人群
本分析（编号：RF298）在特定高危亚组人群中评估沙库巴曲缬沙坦治疗对安全性和疗效结局的异质性。这些人群包括：基线中位收缩压≤118 mm Hg（n=440）、左室射血分数（LVEF）≤25%（n=573）、NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级（n=627）、基线中位NT-proBNP>2701 pg/ml（n=440）、eGFR<60 ml/min/1.73 m2（n=455）、既往1年额外HHF≥1次（n=343）、住院期间入住ICU（n=96）、住院期间使用强心药（n=68）。
结果显示，在8周治疗期间，沙库巴曲缬沙坦相对依那普利治疗的HHF/CVD风险降低在所有高危亚组一致（交互P值=NS，图1）。
图1. 所有高危亚组的HHF/CVD风险降幅一致
高危因素越多的患者，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的HHF/CVD绝对降幅越大（图2）。
图2. 高危因素越多的患者，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的HHF/CVD绝对降幅越大
沙库巴曲缬沙坦相对依那普利治疗的肾功能恶化风险在基线eGFR、NT-proBNP、住院期间入住ICU的高危或低危亚组中没有显著差异（交互P值分别为0.32、0.43和0.57，图3），症状性低血压风险在基线收缩压或住院期间使用强心药的高危或低危亚组中也没有显著差异（交互P值分别为0.93和0.19，图4）。
图3. 肾功能恶化风险在不同高危与低危亚组无差异
图4. 症状性低血压风险在不同高危与低危亚组无差异
2、充血患者
本分析（编号：MDP227）根据PIONEER-HF研究随机化时受试者的端坐呼吸、啰音和水肿的存在和严重程度，创建了充血评分（CS），充血程度定义为轻度（CS=0~1）、中度（CS=2~3）和重度（CS≥4）。比较从随机化到第4~8周NT-proBNP的时间平均比例变化，以及HHF/CVD的发生率，并评估安全终点肾功能恶化和症状性低血压的发生。
结果显示，759例数据完整的随机患者中，轻度、中度和重度充血患者分别有243例、300例和214例。与较低CS患者相比，较高CS患者年龄更大，合并症更多。
在严重充血患者中，沙库巴曲缬沙坦组相比依那普利组的NT-proBNP浓度的时间平均降幅更大（图5），HHF/CVD发生率更低（P=0.03）。在HHF/CVD方面，CS与治疗组之间无显著交互作用（P=0.22）。
图5. 严重充血患者中，沙库巴曲缬沙坦治疗的NT-proBNP降幅更大
无论CS如何，沙库巴曲缬沙坦组与依那普利组的肾功能恶化和症状性低血压发生率均相似（交互作用P值分别为0.57和0.69，图6）。
图6. 无论充血情况如何，两治疗组的肾功能恶化和症状性低血压发生率无差异
以上数据支持在ADHF住院期间稳定的患者中院内起始沙库巴曲缬沙坦治疗，包括那些有较高并发症风险的高危患者，以及严重充血患者。
HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦治疗可改善生活质量
既往研究表明，沙库巴曲缬沙坦治疗可显著降低NT-proBNP水平，并改善KCCQ的临床汇总（CS）和全面汇总（OS）评分。然而，循环NT-proBNP水平变化的时间和程度与KCCQ评分之间的关系尚不明确。PROVE-HF研究的预设终点是评估HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦治疗后的KCCQ变化（编号：MDP462）。
并行过程潜在生长曲线模型（LGCM）用于评估HFrEF患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗12个月期间的KCCQ总体症状（TS）、临床汇总（CS）和全面汇总（OS）评分的变化速率和循环NT-proBNP水平之间的关系。有完整KCCQ数据的681例受试者基线特征与PROVE-HF总体人群（n=794）相似，其中中位NT-proBNP为780 pg/ml，KCCQ TS、CS和OS评分分别为75.0、71.9和67.0。
在PROVE-HF总体人群中，起始沙库巴曲缬沙坦治疗后，KCCQ OS评分在最初14天内显著增加，并在12个月期间进一步增加（图7）；在3个预设亚组中，即是否新发心衰且未使用ACEI/ARB治疗、BNP/NT-proBNP水平是否低于PARADIGM研究水平、沙库巴曲缬沙坦是否未达目标剂量，KCCQ CS评分在第12个月时的改善相似（图8）。
图7. PROVE-HF总体人群中，KCCQ OS评分快速且持续增加
图8. PROVE-HF总体人群中，预设亚组的KCCQ CS评分改善相似
在有完整KCCQ数据的681例受试者中，KCCQ的TS、CS和OS评分变化趋势与完整队列相似（图9）。
图9. 有完整KCCQ数据的681例受试者的KCCQ评分变化
并行过程LGCM显示，NT-proBNP变化斜率与KCCQ TS评分（r= -0.51；P<0.001）、KCCQ CS评分（r= -0.70；P<0.001）和OS评分（r= -0.08；P<0.001）的变化斜率呈负相关关系（图10）。
图10. KCCQ评分与NT-proBNP的并行变化
研究者总结，在起始沙库巴曲缬沙坦治疗后，KCCQ评分改善很早（2周内）就出现，且在12个月随访期间呈有统计学意义的持续改变，平均每90天增加>5分。KCCQ汇总评分与循环NT-proBNP水平变化呈负相关关系。
HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦治疗早期即可使升高的肺动脉压下降
在HFrEF患者中，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可降低HHF/CVD，然而，这些获益的病理生理机制尚不清楚，钠尿肽、左房和左室容积的早期下降提示其可能影响心脏充盈压。该研究假设起始沙库巴曲缬沙坦治疗可降低HFrEF患者的PAP（编号：RF297）。
CardioMEMS上市后研究纳入1200例NYHA心功能Ⅲ级、过去12个月HHF并植入PAP传感器行动态血液动力学监测的慢性心衰患者，本次分析从中识别新起始沙库巴曲缬沙坦治疗≥30天的患者。评估第-7天到第0天（开始沙库巴曲缬沙坦治疗）和第23~30天（起始治疗后）PAP（收缩压、舒张压和平均压）自基线的变化差异。入组后第170~200天未起始沙库巴曲缬沙坦治疗者作为对照组。对基线PA平均压<或≥30 mm Hg（开始药物治疗前的7天平均值）亚组结果进行分析。
117例受试者在植入PAP传感器后新起始沙库巴曲缬沙坦治疗，在继续药物治疗达30天的96例受试者中，平均年龄66±12岁，EF 30%±12%，eGFR 57±18 ml/min/1.73 m2，女性33%，79%接受过ACEI/ARB/ARNI治疗。
起始沙库巴曲缬沙坦治疗30天，PA平均压、舒张压和收缩压分别下降2.9 mm Hg（95%CI：-0.1~-5.8，P<0.001）、2.1 mm Hg（95%CI：+0.2~-4.4，P<0.001）和3.7 mm Hg（95%CI：+0.2~-7.5，P<0.001）（图11）。
图11. 起始沙库巴曲缬沙坦治疗后PAP自基线的纵向变化
PAP下降主要发生在基线PA平均压≥30 mm Hg的患者（n=60）中，基线PA平均压<30 mm Hg的患者无明显变化（图12）。
图12. PAP下降主要发生在基线PA平均压≥30 mm Hg的患者
与未使用ARNI治疗者相比，ARNI治疗患者平均170天PAP自基线的变化更显著（图13）。
图13. 起始沙库巴曲缬沙坦治疗后平均170天PAP自基线的变化更显著
研究者总结，起始沙库巴曲缬沙坦治疗30天内，PAP即出现下降。PAP下降在基线PAP升高（PA平均压≥30 mm Hg）的患者中最显著。充盈压的急剧下降可能是HFrEF患者从沙库巴曲缬沙坦治疗中临床获益的原因。
结语
从这4项研究可见，沙库巴曲缬沙坦能够明显改善HFrEF患者预后，早应用早获益。因ADHF住院的HFrEF高危患者以及严重充血患者可放心在院内起始应用沙库巴曲缬沙坦。HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦治疗2周内即可明显改善KCCQ评分，且在12个月治疗期间持续改善。另外，HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦治疗30天内即可使PAP下降。未来，期待有更多研究出现，为沙库巴曲缬沙坦用于HFrEF治疗提供更加坚实的循证依据。
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