编者按：新年钟声仍在耳畔回响，我们已经踏上2020年航程。刚刚过去的2019年，心血管领域又涌现出不少新进展。今天，本刊特邀北京医院杨杰孚教授就心力衰竭（心衰）药物治疗领域的治疗进展进行回顾。

 

 

　　慢性心衰药物治疗自上世纪八九十年代发生重大转变，从改善血流动力学到改善心脏生物学特性，从“强心、利尿、扩血管”到抑制神经内分泌系统过度激活，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂被称为“金三角”。近几年ARNI成为这一领域崛起的“新星”。ARNI有ARB和脑啡肽酶抑制剂双重作用，后者可升高利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素及其他内源性血管活性肽的水平，对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留和心脏重构，代表药物沙库巴曲缬沙坦钠。PARADIGM-HF试验显示与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠使主要复合终点（心血管死亡和心衰住院）风险降低20%，包括心脏性猝死减少20%[1]。基于此，欧美先后将ARNI写入心衰指南。2018年发布的我国心衰指南也指出对于纽约心功能分级Ⅱ～III级、有症状的射血分数降低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率（I，B）[2]。

 

　　2019年关于ARNI的另外几项重要研究集中公布，其中PIONEER-HF研究显示沙库巴曲缬沙坦钠组N末端利钠肽前体降幅大于依那普利组（-46.7% vs. -25.3%），严重临床事件复合终点（死亡、心衰再入院、植入左心室辅助装置或列入心脏移植名单）较依那普利组减少46%[3]，两组不良反应发生率无显著差异。TRANSITION研究显示约半数HFrEF患者达到了沙库巴曲缬沙坦钠目标剂量，且在随访期终点（6个月）时依然维持稳定；两组的不良事件发生率和因此停药的患者比例相似[4]。两研究均支持急性HFrEF患者血流动力学稳定后尽早启动ARNI治疗，耐受性和安全性良好。射血分数保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的治疗尚未取得进展，PARAGON-HF研究发现与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦钠未显著降低HFpEF患者心血管死亡或心衰入院风险，亚组分析显示在平均左室射血分数（left ventricular ejection farction，LVEF）较低（≤57%）及女性HFpEF患者中使用ARNI可带来获益[5]。

 

　　02、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）

 

　　SGLT2i能抑制葡萄糖和钠在肾小管的重吸收，进而降低血糖，同时尿液葡萄糖浓度增加提高尿液渗透压，通过渗透性利尿降低心脏前负荷。多项随机对照研究和真实世界研究SGLT2i降低2型糖尿病患者心血管死亡或心衰住院风险。2019年最新的欧洲糖尿病指南推荐合并心血管疾病或高危因素的2型糖尿病患者使用SGLT2i以降低心血管事件风险（I，A），推荐2型糖尿病患者使用SGLT2i，以降低心衰住院风险（I，A）[6]。人们期待赋予SGLT2i“心血管用药”新身份，DAPA-HF研究证实达格列净降低HFrEF患者心衰住院（包括急诊就诊并使用静脉抗心衰药物）或心血管死亡相对风险26%，其中心衰住院降低30%，心血管死亡降低18%，全因死亡降低17%[7]。其他几种SGLT2i用于HFrEF和HFpEF的大规模临床研究仍在进行中，结果值得期待。

 

　　03、氯苯唑酸（Tafamidis）

 

　　心衰病因治疗十分重要，特别是对于HFpEF，患者的异质性较大。心肌淀粉样变既往被认为是一种“罕见”的心衰病因，近年来发现其在老年心衰人群中并不少见，很可能是HFpEF的重要病因之一。造成心肌淀粉样变的物质很多，甲状腺素运载蛋白型淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）是其中很重要的类型，由甲状腺素运载蛋白四聚体在心脏异常沉积所致。氯苯唑酸（Tafamidis）通过与甲状腺素运载蛋白结合，抑制四聚体形成和沉积。ATTR-ACT研究发现氯苯唑酸降低全因死亡30%，减少心血管住院32%，延缓6分钟步行距离下降并改善生活质量[8]。2019年美国食品药品监督管理局批准氯苯唑酸用于ATTR心肌病。

 

　　COMMANDER-HF研究纳入5002名HFrEF（LVEF≤40%）、冠心病、无房颤且近期因心衰住院的患者，结果显示与安慰剂相比，利伐沙班（2.5mg，每日两次）未能降低死亡、卒中或心肌梗死复合终点，未能减少心衰住院和心血管死亡，可降低卒中风险，同时大出血风险增加[9]。而COMPASS研究纳入的27395名患者中有5902人合并心衰（未纳入纽约心功能分级III/IV级或LVEF<30%的患者），结果显示与阿司匹林单药治疗组相比，小剂量利伐沙班联合阿司匹林降低全因死亡，且获益在LVEF≥40%的患者中最明确[10]。新型口服抗凝药物能否给不同类型心衰患者带来获益也还需更多的研究。

 

　　洋地黄类药物是治疗心衰的“百年老药”，在临床上仍有广泛应用，但不规范用药常有发生。2019年公布的《洋地黄类药物临床应用中国专家共识》详细论述了心衰患者使用洋地黄类药物的适应证、使用方法和注意事项[11]。共识再次强调了规范HFrEF治疗流程，强调小剂量用药和地高辛血药浓度监测，同时指出除非心房颤动心室率控制，不推荐HFpEF患者应用。

 

　　总之，2019年心衰药物治疗领域公布了不少重磅研究，将对今后心衰治疗产生深远影响，但还是有很多问题没有得到解决，期待未来能有更多突破。

 

　　参考文献

 

　　[1] McMurray JJ， Packer M， Desai AS， et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med， 2014， 371(11): 993–1004. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.

 

　　[2] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组， 中国医师协会心力衰竭专业委员会， 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2018. 中华心血管病杂志， 2018， 46(10): 760-789. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.10.004.

 

　　[3] Velazquez EJ， Morrow DA， DeVore AD， et al. PIONEER-HF Investigators. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J 2019， 380(6): 539–548. DOI:10.1056/NEJMoa1812851.

 

　　[4] Wachter R， Senni M， Belohlavek J， et al. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge: primary results of the randomised TRANSITION study. Eur J Heart Fail， 2019， 21(8): 998-1007. DOI: 10.1002/ejhf.1498.

 

　　[5] Solomon SD， McMurray JJV， Anand IS， et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med， 2019， 381(17): 1609-1620. DOI: 10.1056/NEJMoa1908655.

 

　　[6] Cosentina F， Grant PJ， Aboyans V， et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines on diabetes， pre-diabetes， and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J， 2019 Aug 31. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486.

 

　　[7] McMurray JJV， Solomon SD， Inzucchi SE， et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med， 2019， 381(21): 1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303.

 

　　[8] Maurer MS， Schwartz JH， Gundapaneni B， et al. Tafamidis treatment for patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med， 2018， 379(11): 1007-1016. DOI: 10.1056/NEJMoa1805689.

 

　　[9] Zannad F， Anker SD， Byra WM， et al. COMMANDER HF Investigators. Rivaroxaban in patients with heart failure， sinus rhythm， and coronary disease. N Engl J Med， 2018， 379(14): 1332-1342. DOI: 10.1056/NEJMoa1808848.

 

　　[10] Branch KR， Probstfield JL， Eikelboom JW， et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with heart failure and chronic coronary or peripheral artery disease: the COMPASS trial. Circulation， 2019， 140(7): 529-537. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039609.

 

　　[11] 中华医学会心血管病学分会， 中华心血管病杂志编辑委员会. 洋地黄类药物临床应用中国专家共识. 中华心血管病杂志， 2019， 47(11): 857-864. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2019.11.003.

 

　　专家简介

 

 

　　杨杰孚

 

　　北京医院心脏中心主任、主任医师、教授、博士生导师。

 

　　专业方向：心脏起搏及电生理、心力衰竭。

 

　　享受国务院政府津贴，获中华医学奖及中国医师奖等10余项。

 

　　担任中华医学会心血管病分会副主任委员；中华医学会心电生理和起搏分会副主任委员等，是中国介入心脏病杂志副主编及中华心血管病杂志编委等。

 

　　主持制定中国心衰指南等。主编专著7部，发表学术论文100多篇。

 

　　牵头国家及省部级科研科研项目10多项，总经费近4千万元。