根据《中国心血管病报告2018》，2016年我国心血管病死亡率仍居首位，每5例死亡中就有2例死于心血管病；2016年急性心肌梗死死亡率为58.69~74.72例/10万，仍处于上升趋势。[1]因此我国心血管疾病防治任重道远。

　　急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是极高危的动脉粥样硬化性心脏病，为防止其发生、降低死亡与再发，需要积极干预胆固醇，特别是LDL-C。我国ACS患者LDL-C控制情况不佳，DYSIS II研究显示ACS患者在出院后第4个月服用阿托伐他汀等效剂量32mg的情况下，LDL-C＜70 mg/dl的比例仅为18.9%。[2]2019年 ESC/EAS血脂异常管理指南将ACS患者的LDL-C目标值由历经15年的＜70 mg/dl降为＜55 mg/dl，对部分反复发生心血管事件的患者，比如两年内发生2次心梗的患者，建议LDL-C目标值控制在＜40 mg/dl。最大耐受剂量他汀和依折麦布治疗4~6周LDL-C水平仍未达标患者，建议联用PCSK9抑制剂。[3]

　　表1：《2019ESC/EAS血脂异常管理指南》

　　ACS患者早期使用降脂药物可带来心血管获益

　　2019ESC降脂指南指出对于ACS患者应尽早启动强化降脂治疗。那么ACS患者更早启动强化降脂治疗是否能够带来更大获益呢？既往PROVE-IT研究、IMPROVE-IT研究研究等多项大规模RCT研究均证实ACS患者越早使用他汀主要终点事件风险获益越大[4]。例如PROVE-IT[5]研究通过针对4162例ACS发生10天内血脂不达标的的患者平均2年的随访探究了高强度他汀对ACS患者的获益。而IMPROVE-IT[6]研究则通过对18 000例ACS发生10天内的患者随访9年，探究了依折麦布联合辛伐他汀对ACS患者的获益。

　　图1：一项针对他汀类降脂药物对ACS患者相关研究的meta分析显示，ACS患者早期使用他汀可降低30天MACE风险，启动他汀时间与30天MACE风险呈线性关系。该分析共纳入20个临床研究，共分析病例8750例。[4]

　　PCSK9抑制剂为ACS患者降脂降事件提供新策略

　　目前已知，中等强度他汀单药能够使LDL-C降低约30%～50%。他汀剂量翻倍仅能使LDL-C进一步降低6%而副作用增加明显。[7]因此单纯依靠他汀类药物很难使得ACS这样需要大幅度降低LDL-C的患者获得达标。在此基础上加用依折麦布可使LDL-C水平进一步降低15%~22%，[8]加用PCSK9抑制剂可进一步使LDL-C水平降低46%~73%。[3]这样的联合降脂治疗为临床上大幅度降低LDL-C提供了新策略。

　　那么对于他汀治疗后血脂仍不达标的ACS患者应如何治疗呢？2019版ESC/EAS血脂异常管理指南给予了更积极的推荐：在既往“入院后立刻启动或继续最大耐受剂量他汀”的基础上治疗4~6周LDL-C未达标患者可联用依折麦布（I，B），如再治疗4~6周LDL-C仍未达标可联用PCSK9抑制剂（I，B）。[3]指南推荐的主要依据来自于ODYSSEY OUTCOMES[9]研究的结果。该研究是在1-12个月内发生ACS患者中进行，对于已经接受最大耐受剂量他汀而血脂不达标（LDL-C ≥70 mg/dl，非HDL-C≥100 mg/dl， 或 apo B≥80 mg/dl）的ACS患者，在维持最大耐受剂量他汀治疗的基础上分别给予阿利西尤单抗及安慰剂治疗，中位随访时间为2.8年。共纳入18 924例患者，平均LDL-C降幅达54.7%以上，显著低于安慰剂组（53.3 mg/dl vs. 101.4 mg/dl，即＜55 mg/dl），心血管主要终点事件显著降低15%。不仅如此，全因死亡风险降低15%，在基线LDL-C≥100 mg/dl患者中全因死亡降低29%。阿利西尤单抗是目前唯一被证实与全因死亡下降相关的PCSK9抑制剂。长期使用阿利西尤单抗安全性和耐受性良好。

　　图2：ODYSSEY OUTCOMES研究评估阿利西尤单抗对近期发生过ACS（1~12个月内），且接受过最大耐受剂量他汀治疗（阿托伐他汀40~80 mg，瑞舒伐他汀20~40 mg）的患者的疗效和安全性。复合终点事件：冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中或因不稳定型心绞痛住院治疗。阿利西尤单抗组MACE事件发生率较对照组显著降低15%，而在基线LDL-C≥100 mg/dl的人群中，阿利西尤单抗组较对照组MACE事件发生率降低24%。[9]

　　图3：ODYSSEY OUTCOMES研究评估阿利西尤单抗对近期发生过ACS（1-12个月内），且接受过最大耐受剂量他汀治疗（阿托伐他汀40~80 mg，瑞舒伐他汀20~40 mg）的患者的疗效和安全性。阿利西尤组较对照组全因死亡下降15%，而对于基线LDL-C水平≥100 mg/dl者，阿利西尤组较对照组全因死亡下降29%。[9]

　　针对PCSK9抑制剂在ACS患者早期应用获益的另一个研究为EVOPACS[10]，该研究纳入308例ACS发生1~3天的患者，随访8周。治疗8周时依洛尤单抗组平均LDL-C水平达30 mg/dl（安慰剂组79 mg/dl），超过90%（安慰剂组11%）的患者可以达到LDL-C＜55 mg/dl的目标水平，且依洛尤单抗的安全性和耐受性良好。该研究为ACS患者更早启动PCSK9抑制剂治疗能否带来更大获益提供了新的证据。以上研究均证明对于ACS患者，尽早、更低以及长期的控制LDL-C能够使其进一步获益。

　　虽然国内外指南均推荐他汀不达标时联合胆固醇吸收抑制剂，但是对于ACS，我们可能也应考虑在部分高危患者中直接在他汀基础上联合使用PCSK9抑制剂并长期使用，使ACS患者的LDL-C更早、更持久达标，更有效降低心血管事件再次发生，并更有利于改善他们的预后。

　　参考文献

　　1. 胡盛寿，高润霖，刘力生， 等.《中国心血管病报告2018》概要[J].中国循环杂志，2019，34(3):209-220.

　　2. Gitt AK， Lautsch D， Ferrières J.et al. Contemporary data on treatment practices for low-density lipoprotein cholesterol in 3867 patients who had suffered an acute coronary syndrome across the world. Data Brief. 2017 Nov 14;16:369-375.

　　3. Mach F， Baigent C， Catapano A L， et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk[J]. Eur Heart J， 2019.

　　4. Navarese EP， Kowalewski M， Andreotti F，et al. Meta-analysis of time-related benefits of statin therapy in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2014 May 15;113(10):1753-64.

　　5. Cannon CP， Braunwald E， McCabe CH，et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1495-504.

　　6. Cannon CP， Blazing MA， Giugliano RP，et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.

　　7. Mabuchi H， Nohara A. Therapy: PCSK9 inhibitors for treating familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(1):8-9.

　　8. Phan BA， Dayspring TD， Toth PP. Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update. Vasc Health Risk Manag 2012;8:415-427.

　　9. Schwartz G G， Steg P G， Szarek M， et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med， 2018， 379(22): 2097-2107.

　　10. Koskinas K C， Windecker S， Pedrazzini G， et al. Evolocumab for Early Reduction of LDL Cholesterol Levels in Patients With Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). J Am Coll Cardiol， 2019， 74(20): 2452-2462.

　　专家简介

　　田庄， 医学博士，北京协和医院心内科主任医师，副教授，硕士研究生导师。

　　1999年7月毕业于中国协和医科大学，获博士学位；之后进入北京协和医院工作。曾于美国加州大学旧金山分校附属医院、约翰霍普金斯医院学习。目前主要从事心内科常见疾病的诊治；专长于超声心动图临床研究、肺动脉高压及心肌病变的诊治。

　　社会任职：中华医学会临床药学分会第一届委员会青年委员会副主任委员；中华医学会女性心血管病学组委员；北京医学会临床药学分会常委；中国医师协会心血管内科医师分会第三届委员会青年医师工作委员会委员等；《中国实用内科杂志》青年编委；《中华心力衰竭和心肌病杂志》编委 。