编者按：2019年12月，一场突入其来的新型冠状病毒肺炎打乱了很多人的生活和工作，面对这场疫情，国家采取了有效的防控措施，使其得到有效控制。近日，原定于武汉召开的CCIF 2020会议改为线上召开，全国心血管医生分享学术进展，探讨疫情下的心血管疾病诊疗方案。西安交通大学第一附属医院张玉顺教授解读了卵圆孔未闭封堵术的循证医学证据。

 

　　几个世纪以前，人们就从解剖结构上认识了卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO），认为其仅是房间隔的原发隔和继发隔没有完全融合所形成的裂隙样通道，没有任何临床意义。直到1877年，德国病理学家Cohnheim尸检发现与PFO相关的死亡[1]，以及1885年Zahn正式提出反常栓塞的概念，PFO才开始引起专家和学者的关注。

 

　　经过100余年的变迁，随着超声影像学的发展，不仅在尸检时发现PFO处血栓，也开始有了活体骑跨栓的报道。1985年，Nellessen等[2]首次用超声证实了PFO处骑跨血栓；1994年，Brogno等[3]在PFO处发现骑跨血栓并于左、右心房内检测到血凝块，为反常栓塞提出直接证据。因此，近年来提出“病在脑，洞在心”的理论，PFO更是被称为“脑的后门”。遗憾的是，临床上找到骑跨血栓的概率很低，大多数反常栓塞的诊断仍为推测性。因而，PFO究竟是作为反常栓塞的“旁观者”还是“参与者”一度成为争论的焦点。

 

　　早年间观察性研究结果显示，封堵PFO预防脑卒中复发是一种安全、有效的方法。1992年，Bridges等[4]封堵36例PFO-反常栓塞患者，随访3年中97%无栓塞复发。Wahl等[5]对比分析308例PFO封堵与药物治疗随访10年的结果，发现封堵PFO可显著降低死亡率，显著降低不明原因卒中（cryptogenic stroke，CS）和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）发生率。Agarwal等[6]对39项经导管封堵PFO（8185例）和19项药物治疗（2142例）研究进行荟萃分析，得出预防反常栓塞性脑血管事件复发，封堵优于药物治疗的结论。Gafoor等[7]对3819例行PFO封堵的患者进行荟萃分析发现，卒中年复发率为0.47%，TIA为0.85%。但这些都是非随机对照研究，使得随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的结果备受期待。

 

　　但早期关于PFO封堵是否优于药物治疗的3项RCT（CLOSURE I[8]、RESPECT[9]和PC研究[10]）由于试验设计、纳入标准不合理，封堵器原因等综合因素，却得出阴性或者“半阳性”的结论，与观察性研究的结果大相径庭。另有一项RCT直接对比了Amplatzer、StarFlex和Helex 3种封堵器，随访5年结果发现，卒中复发风险与封堵器有关[11]，与药物治疗相比，使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使卒中复发相对危险降低61%，Amplatzer PFO封堵器明显优于StarFlex和Helex封堵器[12]。因此，提出封堵PFO的有效性取决于所使用封堵器的概念。

 

　　鉴于上述观察性研究和RCT的不同结果，封堵术的支持者们强调PFO封堵效果与封堵器相关，而反对者们则强调3项RCT的阴性结果，“封堵需谨慎”一时间成为讨论的热点。而随着2015年美国TCT会议上公布了RESPECT研究的阳性长期随访结果后，2016年11月，美国FDA最终批准了Amplatzer PFO封堵器的临床应用，使得PFO介入治疗的争议之声逐渐湮没。

 

　　如果说，Amplatzer PFO封堵器被批准应用于临床使得经皮PFO介入治疗终于“拨开云雾见月明”的话，那么，2017年9月，N Engl J Med上三项RCT研究（CLOSE、REDUCE和RESPECT研究远期随访）结果的公布[13-15]，最终开辟PFO介入治疗的新纪元。无独有偶，上述3项RCT均得出了相比单纯药物治疗，封堵PFO可降低由PFO导致卒中的发生/复发风险。从而，这一技术又被提升到前沿，并催生PFO治疗的最新指南和提高其循证医学证据。2018年，JACC杂志发表一项来自于南韩的关于高危PFO的DEFENSE研究[16]，发现对于大型PFO、合并房间隔瘤或原发间隔活动度大的PFO，相比单纯药物治疗，PFO封堵能降低CS的发生/复发概率。自此，人们的关注焦点已从是否该行PFO封堵转到如何做好PFO封堵、如何更快的更新指南上。

 

　　随着上述循证医学证据的推陈出新，2018年，加拿大指南已更新，将封堵PFO作为CS患者的二级预防策略（证据级别A）[17]。随后，德国指南将封堵PFO预防卒中列为Ia类适应征[18，19]。同年，来自于英国BMJ杂志的专家临床指南意见指出，对于年龄＜60岁，伴有CS的PFO人群，尤其是详细和广泛排查仍找不出卒中病因时，封堵PFO是常规治疗方案，且优于药物治疗[20]。2019年初，来自JACC杂志的最新报道显示，随访超过10年的201例患者，PFO封堵的安全性和有效性得到进一步证实[21]。

 

　　纵观历史长河，回顾经导管封堵PFO预防CS的发展历程，人们经历了肯定—怀疑—再肯定的过程。大多数单中心回顾性数据肯定了封堵的安全性和疗效，但早期RCT证据又为其打上了大大的疑问号。继而，专家和学者的批判性分析和进一步的荟萃分析又再次肯定了经导管封堵PFO的有效性，尤其是封堵疗效和封堵器密切相关。而随着最新4项RCT最终结果的公布，经导管封堵PFO预防卒中的研究终于守得云开见月明。在2018年9月TCT会议上，已不再讨论或争议经导管封堵PFO是否有效，而是探讨如何做好经导管封堵PFO，推进指南的更新。

 

　　作为介入心脏病学医师，我们有充分的理由相信，随着循证医学证据的积累，经导管封堵PFO预防CS发生（复发），必然会被更多的医患认同和接受，而制定中国经导管封堵PFO指南，将使该技术更加规范化，且持续健康地发展，最终造福广大患者。但由于反常栓塞的诊断常为推测性，几乎高达20%~30%的普通人群、40%的CS和60%先兆型偏头痛患者都有PFO，PFO相关的神经血管损伤对公共卫生有重大影响，如何对患者进行危险分层，甄别高危PFO人群，确定标准化治疗方案，都是我们面临的重要问题，需进一步探索。

 

　　▼参考文献

 

　　[1] Cohnheim J. Thrombose und Embolie. In: VorlesungenüberAllge meinepathologie. Berlin: Hirschwald， Vol 1，1877:134.

　　[2] Nellessen U， Daniel WG， Matheis G， et al. Impending paradoxical embolism from atrial thrombus: correct diagnosis by transesophageal echocardiography and prevention by surgery. J Am Coll Cardiol 1985;5(4):1002-1004.

　　[3] Brogno DJ， Lancaster G， Rosenbaum M. Embolus Interuptus. N Engl J Med 1994;330(24):1761-1762.

　　[4] Bridges ND， Hellenbrand W， Latson L， et al. Transcatheter closure of patent foramen ovale after presumed paradoxical embolism. Circulation 1992;86(6):1902-1908.

　　[5] Wahl A， Jüni P， Mono ML， et al. Long-term propensity score matched comparison of percutaneous closure of patent foramen oval with medical treatment after paradoxical embolism.Circulation 2012;125(6):803-812.

　　[6] Agarwal S， Bajaj NS， Kumbhani DJ， et al. Meta-analysis of transcatheter closure versus medical therapy for patent foramen ovale in prevention of recurrent neurological events after presumed paradoxical embolism. JACC Cardiovasc Interv 2012;5(7):777-789.

　　[7] Gafoor S， Franke J， Boehm P， et al. Leaving no hole unclosed: left atrial appendage occlusion in patients having closure of patent foramen ovale or atrial septal defect.J Interv Cardiol 2014;27(4):414-422.

　　[8] Furlan AJ， Reisman M， Massaro J， et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale.N Engl J Med 2012;366(11):991-999.

　　[9] Carroll JD， Saver JL， Thaler DE， et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368(12):1092-1100.

　　[10] Meier B， Kalesan B， Mattle HP， et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism.N Engl J Med 2013;368(12):1083-1091.

　　[11] Taaffe M， Fischer E， Baranowski A， et al. Comparison of three patent foramen ovale closure devices in a randomized trial (amplatzer versus cardioseal-starflex versus helex occluder). Am J Cardiol 2008;101(9):1353-1358.

　　[12] Hornung M， Bertog SC， Franke J， et al. Long-term results of a randomized trial comparing three different devices for percutaneous closure of a patent foramen ovale.Eur Heart J 2013;34(43):3362-3369.

　　[13] Mas JL， Derumeaux G， Guillon B， et al. Patent foramen ovale closure or anticoagulation vs. antiplatelets after stroke. N Engl J Med 2017;377:1011-1021.

　　[14] S?ndergaard L， Kasner SE， Rhodes JF， et al. Patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke. N Engl J Med 2017;377:1033-1042.

　　[15] Saver JL， Carroll JD， Thaler DE， et al. Long-term outcomes of patent foramen ovale closure or medical therapy after stroke. N Engl J Med 2017;377:1022-1032.

　　[16] Lee PH， Song JK， Kim JS， et al. Cryptogenic stroke and high-risk patent foramen ovale: the DEFENSE-PFO trial. J Am Coll Cardiol 2018;7(20):2335-2342.

　　[17] Wein T， Lindsay MP， C?té R. Canadian stroke best practice recommendation. Int J Stroke 2018;13(4):420-443.

　　[18] Diener Hans-Christoph， die Deutsche Gesellschaft für Neurologie， Grau  Armin J， et al. Kryptogener Schlaganfall und offenes Foramen ovale. Der Nervenarzt 2018;89:1143-1153.

　　[19] R?ther J， K?hrmann M， Steiner T， et al. PFO-Verschluss bei kryptogenem Schlaganfall – “sollte erwogen warden”!. Der Nervenarzt 2018;89:1154-1155.

　　[20] Kuijpers T， Spencer FA， Siemieniuk RAC， et al. Patent foramen ovale closure， antiplatelet therapy or anticoagulation therapy alone for management of cryptogenic stroke? A clinical practice guideline. Brit Med J 2018;362:k2515.

　　[21] Jér?me WW， Alberto A， Christine H， et al. Long-Term Follow-Up After Closure of Patent Foramen Ovale in Patients With Cryptogenic Embolism. J Am Coll Cardiol 2019;73(3):278-287.

 

　　专家简介

 

 

　　张玉顺，主任医师、教授，医学博士、博士生导师，西安交通大学第一附属医院心血管病医院副院长、结构性心脏病科主任 。

 

　　现任中国人体健康科技促进会结构性心脏病专业委员会主任委员，中国老年保健医学研究会心脏学会主任委员，中国医药信息学会心功能学会副主任委员，中国医师协会心血管分会委员，中华预防医学会循证预防医学专业委员会委员、西安医学会结构性心脏病学会主任委员，《心脏杂志》副主编，《中华心血管病杂志》、《中国医师进修杂志》、《临床军医杂志》和《中国循证心血管医学》等杂志的编委。主编专著8部，参编专著10部，发表学术论文150余篇。主持陕西省重大科技攻关项目、自然科学基金多项项，参与国家科技攻关计划2项。 获国家科技进步二等奖1项。陕西省科技进步奖及军队科技进步多项。