编者按：糖尿病与心血管疾病（CVD）常相伴而行，共病患者面临更高的死亡率和疾病负担。在刚刚结束的2020年欧洲糖尿病协会（EASD）学术年会中，最新全球流调数据显示，超过三分之一的2型糖尿病（T2DM）患者合并CVD，共病形势严峻。近年来随着循证医学证据的不断积累、全球内分泌和心血管指南的日益更新， CVD合并糖尿病共病管理迎来了巨大的革新。大型心血管结局研究（CVOT）中以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在标准治疗的基础上观察到额外的心血管获益，是糖心共治的有力武器。在本届EASD年会中利拉鲁肽、司美格鲁肽心血管获益也再出新数据，下面就让我们一起聚焦共病，了解新证。

 

 

 

　　本届EASD大会报告了一项来自13个国家的大型观察性研究CAPTURE研究的结果[1]。CAPTURE研究是首个针对糖尿病患者的心血管疾病流行情况进行的多国横断面研究。研究入组了2018年12月到2019年9月近万例成人T2DM患者，结果显示T2DM患者的CVD患病率达34.8%，其中85.8%的患者为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），患病率为31.8%。冠心病患病率为17.7%，颈动脉疾病为8.4%，脑血管疾病为7.2%(表1)。

 

表1 CAPTURE研究T2DM患者合并CVD患病率

 

　　另外一项来自英国的流行病学研究也在此次EASD大会报告结果[2]。研究入组了2000年至2018年新诊断的T2DM患者超12万例，其中31.5%的患者伴有一种合并症， 9.4%的患者伴有两种合并症。新诊断T2DM在确诊时即有14.0%的患者伴有任意一种CVD，2.8%伴有两种或两种以上CVD。合并多种疾病显著增加患者CVD事件和死亡的风险，而当多种疾病包括CVD时，风险进一步增加。新诊断T2DM仅合并一种CVD，其心血管事件、全因死亡及心血管死亡的风险已为不伴有CVD患者的1.77、121、1.70倍，疾病负担严重。

 

　　以上两项研究均显示糖尿病患者合并CVD发病率高、死亡风险大。而近年来随着循证医学证据的不断积累，以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的GLP—1RA被大型CVOT研究证实具有显著的心血管获益，是糖尿病合并CVD的有效治疗方法。最新ADA、EASD及ESC指南推荐糖尿病合并CVD或者心血管高危因素的患者，无论血糖控制如何，应优先选择具有心血管获益的降糖药，如GLP-1RA进行治疗以减少远期心血管事件风险。利拉鲁肽和司美格鲁肽在本届EASD大会中也展示了新数据、新证据，进一步证实其心血管获益，为临床共病管理提供有力的武器。

 

　　糖心共治，GLP-1RA新证频出

 

　　1、新型降糖药物司美格鲁肽延长合并CVD或心血管危险因素糖尿病患者无CVD生命年

 

　　司美格鲁肽是一种新型GLP-1RA，在天然人GLP-1分子的基础上进行了结构改造，可抵抗DPP-4降解、促进分子与白蛋白的紧密结合，显著延长司美格鲁肽体内半衰期，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性。临床研究数据表明，司美格鲁肽无论单药还是联合其他口服药或胰岛素均可一致性显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），最高降幅达1.8%。同时按需降糖、低血糖风险低。司美格鲁肽还可以显著减轻体重、兼具心血管及肾脏获益等多重优势[3-14]。

 

　　本届EASD盛会报告了一项针对司美格鲁肽SUSTAIN 6和PIONEER 6研究的事后分析结果[15]。研究采用pooled队列分析的方法，通过糖尿病生命预测(DIAL)CVD风险模型预测队列中个体患者的CVD事件风险。结果发现在标准治疗的基础上，司美格鲁肽可使合并CVD或者心血管风险的T2DM患者10年CVD风险降低20.0%(95%CI：6.4-32.6%)，使无CVD生命年增加1.72(95%CI：0.52-2.96)年。尤其是50-55岁的患者，标准治疗的基础上，司美格鲁肽可使无CVD生命年增加2.91年（表2）。

 

表2 不同年龄组司美格鲁肽在标准治疗基础上增加无CVD生命年汇总

 

　　2、无论患者是否合并外周动脉疾病（PAD），利拉鲁肽和司美格鲁肽均可降低不良心血管事件风险

 

　　糖尿病患者常合并PAD，其与ASCVD的发生及死亡风险增加相关。利拉鲁肽和司美格鲁肽的CVOT研究LEADER和SUSTAIN 6显示，利拉鲁肽和司美格鲁肽可降低T2DM合并CVD或者心血管风险患者的不良心血管事件风险。而两种药物的心血管保护作用是否与合并PAD相关并无研究证实。本届EASD会议中一项针对LEADER和SUSTAIN 6研究的事后分析报告结果[16]。研究根据患者是否合并PAD分组，结果显示LEADER研究12.5%的患者和SUSTAIN 6研究13.7%的患者在基线时合并PAD。在这两项试验中，无论接受何种治疗，基线时伴PAD的患者与不伴PAD的患者相比，发生MACE（LEADER:HR 1.35；95%CI 1.17，1.57；SUSTAIN 6：HR 1.31；95%CI 0.93，1.81）和扩展MACE（LEADER：HR 1.27；95%CI 1.12，1.44；SUSTAIN 6：HR 1.72；95%CI 1.36，2.15）的风险更高。合并PAD对两种药物降低主要心血管不良事件作用无影响（交互P均>0.05），即无论是否合并PAD，与安慰剂相比，利拉鲁肽和司美格鲁肽均可以降低糖尿病合并心血管疾病患者的主要不良心血管事件风险（图1）。

 

图1. 合并PAD对两种药物降低主要心血管不良事件作用无影响

 

　　多重获益，GLP-1RA降低卒中风险——利拉鲁肽和司美格鲁肽降低T2DM合并心血管疾病或心血管危险因素患者卒中风险

 

　　糖尿病是卒中的独立危险因素，糖尿病患者合并卒中的风险约是非糖尿病患者的2倍。本届EASD大会中来自英国EXETER医学院的Strain教授报告了一项对LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6的汇总数据分析结果[17]。证实了利拉鲁肽和司美格鲁肽对卒中及其亚型的影响。LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6分别为利拉鲁肽、司美格鲁肽注射周制剂和口服司美格鲁肽的全球CVOT研究。根据TOAST方法对缺血性卒中进行分类。结果显示三项研究汇总分析，GLP-1RA组2.7%的患者和安慰剂组3.3%的患者发生卒中。与安慰剂相比，GLP-1RA首次发生卒中的风险显著降低18%(HR 0.82，95%CI 0.68-0.98；P= 0.03，图2)。不同卒中亚型观察到的结果一致，但未在任何亚型中发现统计学显著性效应。

 

图2. GLP-1RA治疗使卒中的发生风险显著降低

 

　　亟待关注，GLP-1RA在共病管理中的临床应用不容乐观

 

　　以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的GLP-1RA在大型CVOT中观察到显著心血管获益，得到各大指南的积极推荐。2020年ADA指南中对于合并ASCVD或者高危因素的T2DM患者，无论血糖控制如何，均推荐优先选择具有心血管获益的GLP-1RA进行治疗。然而，临床当中的应用不容乐观。前述CAPTURE研究的亚组分析果[18]显示，T2DM合并ASCVD的比例为31.8%，而遵循指南使用GLP-1RA治疗的比例仅为10.3%。使用具有心血管获益的降糖药物可以改善T2DM患者的远期心血管结局，呼吁糖尿病及心血管医生应在临床中积极合理应用。

 

 

　　CVD合并糖尿病的共病管理是内分泌和心血管临床管理的重要部分，最新流行病学数据显示超过三分之一的T2DM患者合并CVD、ASCVD，再一次证实共病形势严峻。以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的GLP-1 RA具有明确心血管获益，得到各大指南的积极推荐，是共病管理的重要手段。GLP-1RA新数据、新证据频出，为临床更好地应用此类药物提供坚实的基础。

 

　　参考文献

 

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　　1.CAPTURE：a cross-sectional study of the contemporary(2019) prevalence of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes across 13 countries. 2020 EASD oral presentation 158

　　2.Cardiovascular events and mortality in patients newly diagnosed with type 2 diabetes with and without multimorbidity: a real world observational study.2020 EASD ePoster 941

　　3.Lau J et al. J Med Chem 2015;58:7370–80;

　　4.Kapitza C et al. J Clin Pharmacol 2015;55:497–504;

　　5.Lund A et al. Eur J Intern Med 2014;25:407–14

　　6.SorliC et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251-60.

　　7.AhrénB et al. LancetDiabetes Endocrinol 2017;5:341-54.

　　8.AhmannAJ et al. Diabetes Care 2018;41:258-66.

　　9.ArodaVR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355-66.

　　10.RodbardHW et al. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2291-301.

　　11.PratleyRE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275-86.

　　12.LingvayI et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(11):834-44.

　　13.ZinmanB et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:356-67.

　　14.CapehornMS et al. Diabetes Metab. 2019Sep 10.

　　15.Estimating CVD-free life-years with the addition of semaglutide in people with type 2 diabetes using pooled data from SUSTAIN 6 and PIONEER 6. 2020 EASD oral presentation 102

　　16.Liraglutide and semaglutide reduce cardiovascular events in patients with type2 diabetes and peripheral arterial disease. 2020 EASD ePoster 590

　　17.Effects of liraglutide and semaglutide on stroke subtypes in patients with type 2 diabetes: a post hoc analysis of the LEADER，SUSTAIN 6 and PIONEER 6 trials. 2020 EASD oral presentation 258

　　18.Contemporary use of diabetes medications with a cardiovascular indication in adults with type 2 diabetes:a secondary analysis of the multinational CAPTURE study.2020 EASD ePoster 945