2020年11月14日的AHA大会上，Nicholls教授公布了STRENGTH研究的结果，文章同步发表在发表在《JAMA》［1］。这是一项双盲多中心随机对照研究，旨在评估口服的omega-3羧酸制剂(omega-3CA，二十碳五烯酸[EPA]和二十二碳六烯酸[DHA]的组合)对于高心血管风险和致动脉粥样硬化血脂异常患者预后的影响。
STRENGTH研究设计及结果
所有纳入的患者均接受至少4周的他汀类药物治疗，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平低于100 mg/dl或接受最大耐受的他汀类药物治疗，甘油三酯（TG）水平180-500 mg/dl，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低于42 mg/dl（男性）或低于47 mg/dl（女性）。
主要终点为包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血运重建或需要住院治疗的不稳定心绞痛发作的复合事件。
研究最终纳入13 708例患者，随机分成接受4 g/d omega-3CA的治疗组 (n =6539) 以及玉米油对照组(n = 6539)，中位随访时间42个月，结果显示：omega-3 CA组及玉米油组患者中分别有12.0%（n=785）、12.2%（n=795）出现主要终点事件，两组主要终点无统计学差异（HR=0.99， 95%CI：0.90~1.09; P=0.84）（图1），omega-3 CA治疗组的房颤发生率高于安慰剂(2.2% vs 1.3%；P<0.001)（图2）。
图1. omega-3 CA与玉米油组主要终点事件发生率无统计学差异
图2. omega-3CA心房颤动事件发生率高于玉米油组
既往VITAL研究（健康人群）［2］以及ASCEND研究（糖尿病人群）［3］已经表明低剂量omega-3 CA(EPA和DHA的混合制剂)未能显示出总心血管事件的显著减少。STRENGTH研究使用比以前更高的剂量，再次证明omega-3 CA未能使患者出现心血管获益。
为什么本研究没有出现与REDUCE-IT研究相同的阳性结果？
首先，REDUCE-IT研究与STRENGTH研究的干预不同，二项研究实验组分别是高度纯化且稳定的EPA乙酯和EPA-DHA的混合物。REDUCED-IT研究人群的EPA水平更高(400% VS. 270%)，基于REDUCE-IT的结果EPA浓度的增加足以改善临床结局（图3），但本研究中即使是EPA水平上升最高的患者中也未显示出获益的趋势。
图3. STRENGTH研究与REDUCE-IT研究结果不同的可能原因
另一方面，EPA和DHA的作用存在差异。本届AHA大会Poster上的另一项研究，在体外比较EPA与DHA或两者的混合物对于LDL-C氧化的作用，结果发现与EPA相比，DHA及两者的混合物的抗氧化作用更弱、作用持续时间更短暂。而DHA的适度增加不太可能完全抵消EPA的作用，且目前还没有关于DHA单一疗法对于预后影响的研究。
此外，安慰剂的选择是另一个可能的原因。REDUCE-IT研究中矿物油组高敏C反应蛋白（hs-CRP）的中位数从2.1 mg/L上升到2.8 mg/L，EPA治疗组则从2.2下降到1.8 mg/L，而STRENGTH研究玉米油组并未看到hs-CRP出现显著升高。但美国食品和药物管理局的一个顾问委员会认为hs-CRP的增加对终点几乎没有影响。
另外，在REDUTE-IT研究中矿物油组的LDL-C水平增加(≈10 mg/dL)，但其增加程度远低于40 mg/dL（与22%的主要心血管风险差异有关），并不能完全解释REDUCE-IT研究中EPA的心血管事件的获益。
2019年omega-3脂肪酸的全球市场达到41亿美元，预计到2025年将翻一番。但目前omega-3在实现降低ASCVD风险方面仍存在许多问题，而进行一项新的研究比较EPA与玉米油或其他更为中性的安慰剂的临床获益才能最终解决这个问题。
参考文献：
1. Nicholls SJ， Lincoff AM， Garcia M， et al Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. Published online November 15， 2020.
2. Manson JE， Cook NR， Lee IM， et al; VITAL Research Group. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer. N Engl J Med. 2019;380(1):23-32.
3. Bowman L， Mafham M，Wallendszus K， et al. ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n-3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med. 2018;379(16):1540-1550.
专家简介
赵迎新，首都医科大学附属北京安贞医院，主任医师、教授，老年心内科科室主任。北京医学会老年医学分会副主任委员，中华医学会老年医学分会委员，华北老年医学联盟常委，中国老年保健协会保健与长寿专业委员会常务理事，中国医疗保健国际交流促进会委员，ESC FELLOW。主要从事心血管内科临床医学及冠脉和起搏器的介入工作，作为协作中心负责人，完成FEVER等临床试验数十项，主编《冠状动脉血管内超声的临床应用与实践》（人民卫生出版社）。
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