加拿大麦克玛斯特大学的Robert G. Hart教授是国际卒中领域的知名专家，在心房颤动（房颤）患者的卒中预防等方面领导了多项影响国际指南的临床试验。近日，Hart教授在Stroke杂志发表了题为“Atrial Fibrillation and Prevention of Embolic Stroke（房颤与栓塞性卒中的预防）”的文章，介绍了他与临床随机试验（RCT）的不解之缘，回顾并展望了房颤卒中预防的证据变化。

 

　　在神经内科住院医师培训期间，我第一次被临床随机试验（RCT）魅力所吸引。从那时起，RCT成为我的毕生所爱。

　　1978年，恰逢弗雷明翰研究（Framingham Study）发表，该研究将房颤确定为卒中的独立危险因素，我在随后35年的一系列随机对照试验中研究抗血栓药物对房颤患者预防卒中的作用。

　　在1982年的卒中专科培训期间，我写信给已故的C.Miller Fisher医生，他是血管神经学之父，长期以来一直对房颤相关卒中感兴趣，寻求他的建议。Fisher善意地回答说，应该对目前推荐的较低强度华法林抗凝进行试验，并认为这应该是一项富有成效的研究。

　　1986年，我们向美国国家神经疾病与卒中研究所（NINDS）提交了一份拨款申请，为房颤随机对照试验中的卒中预防寻求资金，该试验拟将房颤患者随机分为调整剂量的华法林（使用Fisher推荐的强度）、阿司匹林或安慰剂。该试验基于这样一个假设，即房颤患者的大多数缺血性卒中是由血瘀栓塞导致的左心耳血栓引起的，华法林应该被证明是有效的预防措施。

　　我们收到通知说，在同行评审后，拨款没有达到足够的分数。最致命的批评是：在评审者看来，没有足够的证据支持房颤患者的卒中不同于其他类型的缺血性卒中，以证明单独研究房颤患者是合理的。

　　差不多在同一时间，一位著名的资深心脏病专家向我保证，在房颤患者身上研究华法林预防卒中“将是浪费时间”，因为他在长期的心脏病专业生涯中跟踪了数千名房颤患者，从未见过房颤患者经历卒中。

　　对于一个年轻研究员来说，这是一段令人沮丧的时期。当我对这一构想的信心产生动摇，并考虑是否要重新提交申请时，突然传来消息说该试验将得到资助。后来我得知，已故的Robert A.Fishman博士（曾长期担任加州大学旧金山分校神经学系主任，我从未见过他）在NINDS会议上提出了一个有说服力的论点，使得这项试验获得了资金支持。

　　如果你的研究涉及到一个新颖的想法，那就要想到可能会受到当时专家的严厉批评，并做好坚持下去的准备。

 

　　临床证据的演变最终导致广泛使用抗凝剂来预防房颤患者的栓塞性卒中，这是一个有趣的故事，值得简要讲述（图1）。

 

图1. 房颤患者预防卒中的关键事件时间表

　　1906年，Einthoven发现了后来被认为是房颤的心律失常（pulsus inaequalis et irregularis）。

　　1909年，Thomas Lewis爵士提出了心律失常的心房起源，并观察到房颤是一种常见的临床症状，不久后又描述了一系列房颤患者的病例。

　　近20世纪中叶发表的两个尸检病例报告，将房颤与左心房血栓联系起来。Soderstrom观察到，“心房壁的不可移动性使其容易产生血栓性沉积物，就像马如果没有皮肤肌肉就要防止苍蝇一样（编者注：马是通过摇尾巴或皮下肌肉收缩驱赶附着在皮肤上的苍蝇）。”1953年，C.Miller-Fisher报告说，“对房颤患者的左心耳的连续切片显示，在每一个病例中，都发现了肉眼看不到的壁血栓，出现在小梁的间隙。”

 

 

　　20世纪80年代末、90年代初完成了6项早期随机对照试验，比较调整剂量华法林与安慰剂或对照组。通过意向治疗分析，总体发现卒中减少了三分之二；通过治疗分析，卒中减少的比例甚至更大，因为难以用这种药物维持治疗。

　　在1989年至2007年的华法林随机对照试验期间，世界各地的许多研究者在超过25个随机对照试验中研究了不同的华法林给药方案和抗血小板药物，单独使用或与华法林联合使用。

　　在21世纪初，制药工业的关注最终导致了口服抗凝剂的开发和测试，这种抗凝剂比调整剂量的华法林更好、更安全。

 

　　回首过去，为什么要花这么长时间？房颤和卒中患者尸检时发现左心房有血栓，而华法林抗凝治疗在20世纪50年代中期就已问世。房颤与卒中的关系因其与风湿病的关系而混淆，风湿病流行于上世纪上半叶。有必要通过高质量的病例对照和流行病学证据梳理出无相关心脏瓣膜疾病的、将房颤作为致残性卒中的原因。

　　使用随机对照试验来评估卒中预防治疗只出现在20世纪70年代和80年代。当然，还没有可以替代RCT用来可靠评估预防卒中干预措施的益处和风险。房颤卒中预防的故事说明，不同类型的临床研究为随后精心设计的随机对照试验提供了必要的先决条件（表1）。几十年来积累的临床证据才有了（尽管缓慢）随后的RCT研究，最终在预防房颤患者卒中的高效治疗中达到高峰。

表1. 房颤患者抗凝治疗的临床证据

 

　　展望未来，今天年轻一代的研究人员还有许多工作要做。比如认知能力的加速下降是否与微栓子介导的房颤相关，并可通过抗血栓治疗预防？没有房颤的左房心肌病是否有足够的卒中绝对风险来保证抗凝治疗？如何对智能手表检测到的亚临床阵发性房颤患者进行卒中管理和预防？最重要的是保护大脑免受心律失常影响的临床研究还远未结束。

 

　　Hart RG. Atrial Fibrillation and Prevention of Embolic Stroke: Personal Reflections. Stroke. 2021;52(2):e55-e57. doi:10.1161/STROKEAHA.120.030420

　　专家简介

　　Robert G. Hart

　　加拿大汉密尔顿健康科学院人口健康研究所教授，长期致力于卒中的临床诊治和临床试验。作为NIH/NINDS赞助的卒中预防试验（SPAF）I、II和III试验（1987-2000）的主要研究者，他指导了几项随机临床试验，并参与了许多其他试验（NASCET、TASS、CAT、CAPRIE、EC-IC Bypass、加拿大-美国潘生丁试验、STAT、SPARCL、MATCH、PRoFESS）。他是脑栓塞研究组（1981-1984）、脑栓塞工作组（1986-1996）和房颤卒中风险工作组（2005-2008）的协调员。完成SPAF试验后，他继续担任NIH/NINDS赞助的小卒中二级预防（SPS3）试验的联合首席研究员。2000年至2008年间，他是NINDS/NIH临床试验小组的特别顾问，阿哌沙班AVERROES房颤试验的咨询委员会成员，在预防房颤卒中的抗血栓治疗，特别是新型口服抗凝剂领域卓有成就。