对于急性缺血性卒中，直接取栓是否疗效非劣于静脉溶栓联合血管内治疗，一直是学术热点，目前还存在争议。此前，已有三项重磅研究先后发表，分别是在2020年NEJM发表DRIECT-MT研究，和2021年JAMA杂志发表的DEVT研究和SKIP研究，研究对象主要为亚裔。而2021年3月18日荷兰阿姆斯特丹大学（Amsterdam UMC， University of Amsterdam）Yvo Roos教授首次报道了在欧洲进行的MR CLEAN-NO IV研究结果，再次将此领域的关注热度推向极致。兹概述如下，以飨读者。

 

    研究报告的题目为：“Direct Endovascular Thrombectomy versus Intravenous Thrombolysis Followed by Endovascular Thrombectomy in acute ischemic stroke patients due to a large vessel occlusion: A Randomized Controlled Trial” 。这项研究由荷兰心血管研究院和荷兰脑研究基金等资助。2015年MR CLEAN等5项RCT研究证实静脉溶栓治疗联合血管内治疗优于静脉溶栓治疗。而Lancet 2016年HERMES荟萃分析显示：血管内治疗之前是否给予溶栓治疗疗效相似（rtPA静脉溶栓联合取栓Vs静脉溶栓：RR=2.45，95% CI：1.68~3.57；直接取栓Vs静脉溶栓：RR=2.43，95% CI：1.30~4.55，交互作用P for interaction=0.43）。在2020年发表在NEJM杂志的DRIECT-MT研究，共纳入656例AIS患者，证实了直接取栓非劣于静脉溶栓联合血管内治疗，直接取栓组出血的并发症少于桥接治疗组（差异无统计学意义）。由于研究人群主要是亚裔，并且医疗程序和欧洲不同，因此取栓之前给予rtPA静脉溶栓的获益仍不明确。

 

    MR CLEAN-NO IV研究假设是对于大血管闭塞引起的前循环AIS，直接取栓优于静脉溶栓联合血管内治疗。这项研究也将进行非劣性和安全性比较。该研究采用PROBE设计（前瞻性、随机、开放和盲法终点评价），比较rtPA（0.9mg/Kg）静脉溶栓联合血管内治疗对比直接取栓的有效性和安全性，采用1：1分组，样本量为540例。研究采用了实用性设计（Pragmatic controlled trial，PCT）：延迟性知情同意；适合静脉溶栓和取栓；在具有血管内治疗条件的高级卒中中心入组；不限制ASPECTS评分、串联病变和M2闭塞；不限制补救性rtPA静脉溶栓。法国、比利时和荷兰多家中心参加研究。

 

    研究的首要有效性终点定义为有序变量mRS（modified Rankin Score），直接取栓疗效优于桥接治疗（首要分析）；或有序变量mRS，直接取栓疗效非劣于桥接治疗（次要分析）。次要有效性终点和安全性终点，分别为mRS作为两分类变量、再灌注（eTICI分级）、死亡率、出血和症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）。采用多因素回归统计学分析方法，校正年龄、基线NIHSS、侧支循环评分、卒中发病前神经功能、发病到随机时间等。应用有序变量Logistic回归分析或两分类Logistic回归分析，还包括线性回归分析。非劣性界值设定为0.8。统计分析计划书（Statistical analysis plan，SAP）见网站（www.mrclean-noiv.nl）。

 

 

    共有547例AIS患者随机（539例AIS患者纳入分析），2018年1月24日第一例AIS患者入组，2020年10月28日最后一例AIS患者入组，其中273例随机分配到直接取栓组（10例在取栓前接受了rtPA静脉溶栓），266例随机分配到静脉溶栓联合血管内治疗组（10例在取栓前并没有给予rtPA静脉溶栓）。令研究者自豪的是两组没有失访病例。ITT分析（Intention ToTreatment治疗意向分析）中包括273例直接取栓患者和266例静脉溶栓联合血管内治疗患者。两组（直接取栓组对比桥接组）患者的基线比较显示(图1)，年龄分别为72（62~80）岁和69（61~77）岁；男性分别占59.0%和54.1%；心房颤动分别占31.6%和23.7%；基线NIHSS评分分别为16（10~20）分和16（10~20）分；M1闭塞分别占57.4%和65.4%，M2闭塞分别占16.5%和15.0%；卒中发作到随机的时间分别为94（60~137）分钟和93（71~152）分钟，卒中发作到静脉溶栓的时间分别为NA（不适合）和98（75~156）分钟，卒中发作到股动脉穿刺时间分别为130（103~180）分钟和135（106~185）分钟。

 

图1. 基线特征

 

    首要终点分析显示，静脉溶栓联合血管内治疗组与直接取栓组在发病90天mRS作为有序变量，无统计学差异（OR=0.88，95% CI：0.65-1.19）。mRS作为两分类变量，直接取栓组与静脉溶栓联合血管内治疗组发病90天mRS 0-1分比例分别为16.1%和15.4%（OR=1.01，95% CI：0.63~1.63），发病90天mRS 0-2分比例分别为49.1%和51.1%（OR=0.95，95% CI：0.65~1.40）（图2）。

 

 

图2. 首要终点分析

 

    安全性分析显示，两组的死亡率分别为20.5%和15.8%（OR=1.39，95% CI：0.84~2.30），sICH分别为5.9%和5.3%（OR=1.31，95% CI：0.61~2.84）（图3）。

 

 

图3. 安全性分析

 

    关于直接取栓的RCT研究荟萃分析，直接取栓和桥接治疗的发病90天mRS 0-2比例OR分别为：DEVT研究（OR=1.48，95%CI：0.81-2.72）、DIRECT-MT研究（OR=0.97，95%CI：0.68~1.38）、SKIP研究（OR=1.09，95%CI：0.63~1.89）和MR CLEAN-NO IV研究（OR=0.95，95%CI：0.65~1.38）。荟萃分析显示，直接取栓和桥接治疗的疗效比较，发病90天mRS 0-2比例无统计学差别（OR=1.04，95%CI：0.83~1.29）（图4）。

  

图4. 直接取栓和桥接治疗发病90天mRS 0-2比例对比

 

    MR CLEAN-NO IV研究者认为，该研究既没有证实直接取栓优于桥接治疗，也没有证实直接取栓非劣于桥接治疗。而在取栓治疗前是否给予rtPA静脉溶栓治疗的出血风险相似。

 

    专家简介

 

 

    郑华光 教授

    首都医科大学神经病学医学博士

    国家神经系统疾病临床研究中心主任医师，副教授，硕士研究生导师

    北京天坛医院健康管理中心主任

    美国芝加哥大学OSF 高级卒中中心访问学者

    国家CFDA/CFDI专家组成员

    中国卒中学会理事

    中国医师协会循证医学分会委员

    中华健康管理学会委员

    SVN杂志副编审

    《急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明》、中国卒中学会《缺血性卒中急性期管理指南》和中华医学会神经病学分会《缺血性卒中一级预防指南》编写专家