南京大学医学院附属金陵医院  俞雨生

 

    高血压及心脑血管事件是导致慢性肾脏病（CKD）患者病情持续恶化以及死亡最常见的原因已是不争的事实，如何有效地预防心血管疾病及有效控制高血压已成为临床极为关注的课题，并成为改善CKD患者远期预后的重要措施。

 

 

    心、脑、肾均为人体血管最丰富的脏器，肾脏主要由肾小球毛细血管网构成，任何原因导致血管损害的因素均有可能导致这三个脏器同时受到伤害（图1）。此外，肾脏还是人体调节血压的重要脏器，肾功能受损会导致血压调节能力下降或丧失，随着CKD病情的进展，基础血压会越来越高，降压治疗也就越来越难。所以，心、脑、肾脏器损害共存并相互交织的现象在临床上极为普遍，它们彼此间还互为因果，加速疾病向恶性循环状态方向发展（图2）。为此，临床也产生心肾（肾心）综合征之新概念（cardiorenal syndrome，CRS）（2008）（表1）。

 

   

    图1. 心、肾疾病相互交织，互为因果

 

    

    图2. 心肾事件共同作用的病理生理机制

 

    表1. 心肾综合征的概念及分类

 

 

 

    过去认为，心脏前后负荷的增加是导致心功能衰竭的主要病理机制。随着研究的深入，发现心肌细胞凋亡、心肌缺血以及导致心肌重塑的直接原因是交感神经张力以及血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平升高等神经内分泌因素所致（图2）。所以，心肾综合征的治疗策略也从增加心肌收缩力为主的治疗模式，转变为以阻断交感神经张力及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）为核心。事实证明，阻断RAAS不只是改善血流动力学，更重要地是抑制这类物质在心、肾组织中促炎症及阻断其触发组织结构重塑的作用，从而达到改善心肌肥厚、延缓肾小球硬化以及肾间质纤维化进程的目的。故自上世纪80~90年代起，RAAS抑制剂及受体拮抗剂先后成为治疗心衰及降低肾小球灌注压、减少蛋白尿以及预防肾小球硬化的主流治疗手段。

 

    随着发现心房肌细胞可以分泌利钠肽（ANP）起，相继又发现B型利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP），这类物质具有一个共同特征——均含有一个17个氨基酸组成的环状结构，并通过与相应受体结合产生较强的利钠、利尿、舒张血管、抑制RAAS和抗血管平滑肌细胞及内皮细胞的增殖的作用。大量研究证实，此类物质不仅结构相似，生理作用也雷同，自成一独立体系，故将其称之为利钠肽系统（图3）。从理论上讲，若能提取这类物质并将其运用于临床，必定能带来扩张血管、利钠、利尿等改善心肌缺血、调节血压、体液平衡及心血管功能等方面的获益。笔者早年曾在临床观察中试用过这类提纯物质，但并未获得预期的效果。随后的研究证实，人体内还存在一类中性内肽酶（neutral endopepidase，NEP），它可迅速降解利钠肽，使其失去活性，目前将此类物质称之为脑啡肽酶（图3）。从理论上推测，如果能够特异性抑制人体内的脑啡肽酶，就有可能减少或延缓利钠肽的降解，体内的利钠肽系统就可以充分发挥其扩血管及脏器保护功能（图3）。为此，阻断NEP成为临床预防及治疗心、肾疾病及血管保护新的靶点而倍受关注（图4）。

 

    图3. 利钠肽系统具有靶器官保护作用

 

    图4. 阻断NEP是心肾综合征新的治疗靶点

 

    2014年首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）进入临床，该药通过同时阻断脑啡肽酶及RAAS，双通道地发挥利钠、利尿、扩张血管、抑制心肌细胞重构、抗血管平滑肌细胞及内皮细胞的增殖作用（图5）。多中心临床研究证明，与传统降压及纠正心衰药物相比，无论是降压、心衰纠正以及肾脏保护方面，ARNI的效果均更加突出（图6~10）。

 

    图5. ARNI在心肾保护中的作用

 

 

    图6. 沙库巴曲缬沙坦显著降低心血管死亡或心衰住院风险20%

 

 

    图7. 无论心衰患者是否合并CKD，沙库巴曲缬沙坦心血管获益均优于依那普利

 

    图8. PARADIGM-HF研究SBP亚组：沙库巴曲缬沙坦在SBP较高患者中降幅显著

 

    图9. PARADIGM-HF研究CKD亚组：与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦降低心衰合并CKD患者的心肾事件和死亡风险

 

    图10. 中国meta分析：与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦治疗显著降低肾功能恶化风险

 

    在大量临床观察的基础上，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》对ARNI的推荐如下：

 

    1、对于NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级、有症状的射血分数减低的心衰（HFrEF）患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARE，以进一步减少心衰的发病率及死亡率（Ⅰ类，B级）；

 

    2、由服用ACEI/ARB转为ARNI前血压需稳定，并停用ACEI 36 h；

 

    3、ARNI需从小剂量开始，每2~4周剂量加倍，直至目标剂量；

 

    4、中度肝损伤、≥75岁患者起始剂量要小；

 

    5、起始治疗和剂量调整后应监测血压、肾功能和血钾；

 

    6、未使用ACEI或ARB患者，如血压耐受，首选ARNI有效，但需慎重。

 

    2019欧洲心脏病学会（ESC）也对ARNI临床运用达成以下专家共识：

 

    1、对于经ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂优化治疗仍有症状的HFrEF门诊患者，推荐使用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI，以进一步降低心衰住院和死亡风险；

 

    2、对于因新发心衰或失代偿性心衰住院的患者，可以考虑起始使用沙库巴曲缬沙坦（而非ACEI或ARB），以降低不良事件的短期风险，并简化“先滴定ACEI，再替换沙库巴曲缬沙坦”的治疗流程。由于这些患者已经处于高事件风险中，因此在开始使用沙库巴曲缬沙坦之前，没有必要检测血浆利钠肽水平。

 

    2021年美国心脏病学会（ACC）基于ARNI能更快地改善心衰患者症状、身体机能和生活质量这一临床研究数据及其具有优于ACEI/ARB的逆转心脏重构作用的研究结论，发表心衰治疗共识，建议HFrEF患者应首选ARNI，对于无法接受ARNI治疗的患者，再建议使用ACEI/ARB。

 

    此外，2021年2月16日，沙库巴曲缬沙坦被美国FDA批准作为治疗射血分数保留的心衰（HFpEF）的适应证，从此终结了HFpEF患者“无药可医”的现状。

 

 

    笔者对一例CKD 5期伴HFrEF患者在使用ARNI治疗过程中密切随访近4年，从中获得深刻的治疗体会。

 

 

    肖XX，女性，77岁，2017年11月23日因“心悸、胸闷伴肾功能减退半个月”到我院就诊，夜间能平卧，活动后心喘加重。本院心脏科检查示心影明显增大，左室射血分数（LVEF）较低，推荐转科行肾脏替代治疗。既往有高血压史20余年，平时服用CCB，血压控制基本稳定。近期检查BNP>1500 pg/ml，血肌酐波动在400~500 μmol/L，尿量800 ml，并呈进行性减少。近期血压波动在120/70 mm Hg左右，心影明显增大，心超超声示LVEF 40%。

 

 

    慢性肾功能不全（Ⅴ期），慢性心衰（HFrEF）。

 

 

    控制饮水量，使用沙库巴曲缬沙坦50 mg bid，1周滴定后血压及尿量无明显波动，将其剂量增加至100 mg bid。同时服用非布司他40 mg qd。

 

    随访过程如图所示（图11~16）。

 

    图11. NT-proBNP及BNP水平变化

 

    图12. 心胸比、LVEF、房室内径变化

 

    图13. 影像学指标——心脏超声变化

 

    图14. 影像学指标——胸片变化

 

    图15. 尿量变化

 

    图16. 血清肌酐变化

 

    沙库巴曲缬沙坦作为首个ARNI，具有独特的双重作用机制，除了可以抑制RAAS外，还通过特异性抑制脑啡肽酶使体内利钠肽系统充分发挥扩张血管、利钠利尿等心、肾及血管保护优势，通过全面干预神经内分泌系统较传统心衰治疗措施更好地改善心衰患者的预后。本例患者初次使用ARNI先经小剂量滴定治疗1周后即将药物剂量调至常规用量（100 mg bid），两周后心悸、胸闷等症状即得到明显控制，尿量开始增多，精神饮食状态开始改善。与此同时，NT-proBNP等指标呈下降趋势，LVEF开始逐渐恢复。治疗3个月后，因费用因素将ARNI减量至100 mg qd维持，半年后再次出现心衰发作。重新将沙库巴曲缬沙坦剂量调整至100 mg bid，1周后上述症状迅速控制。在心衰控制的同时，患者尿量明显增多，心影回缩，残余肾功能亦得到明显改善（图11~16）。由此证明，抑制脑啡肽酶是CKD患者心肾保护新的治疗靶点，它在改善心功能状态的同时，也使CKD患者残余肾功能得到明显恢复，值得临床去大力关注并不断总结经验，让更多的患者从中获益。

 

    专家简介

 

 

    俞雨生

 

    南京大学医学院教授

 

    南京大学医学院附属金陵医院

 

    国家肾脏疾病临床医学研究中心

 

    腹膜透析中心主任

 

    《肾脏病与透析肾移植杂志》编委

 

    《医学研究生学报》副主编

 

    工作经历：长期从事慢性肾病防治的临床研究工作，尤其是在原发性肾小球肾炎及紫癜性肾炎的临床治疗和分型工作、慢性肾脏病的残余肾保护以及慢性肾衰腹膜透析治疗领域有非常独到的见解和治疗手段。

 

    学术成果：近十年来，先后在国内外一类杂志发表文章100余篇，其科研成果共获得国家科技进步一等奖1次、二等奖2次，三等奖1次，率先在国际上提出IgA肾病的临床分型及制定分型治疗方案，以及腹膜透析保护残余肾功能的治疗理念。

 

    擅长领域：1、各种急慢性肾小球肾炎的诊断与治疗；2、lgA肾病的临床分型、诊断及治疗；3、紫癜性肾炎的临床诊断及治疗；4、慢性肾功能不全的防治，残余肾功能的保护；5、腹膜透析围术期处理、腹膜透析并发症的处理。