编者按：一年一度全球心血管介入领域盛会——第26届亚太经导管心血管介入治疗大会（TCTAP 2021）于2021年4月21~24日召开，因全球新冠疫情此次会议以线上形式拉开大幕。国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院窦克非、徐波教授团队开展的一项研究入选今年TCTAP主题演讲：Late-Breaking Clinical Trials Session（最新揭晓临床试验），该研究是今年中国心血管领域唯一入选LBCT的口头报告，也是为数不多在TCTAP重要会议上进行报告和交流的中国研究。

 

 

 

    在阿司匹林基础上加用一种血小板P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT）是预防冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病，CAD）患者心脏及全身缺血事件的基石。然而，PCI术后DAPT的最佳时长仍存在争议。多项大型临床试验评估延长DAPT超过12个月是否能降低支架内血栓形成和非罪犯病变动脉粥样硬化性血栓事件，仍存在不一致结果。

 

    DAPT研究纳入11 648例PCI术后DAPT12个月且无缺血、出血发生的CAD患者，随机接受阿司匹林联合安慰剂治疗或继续噻吩并吡啶类DAPT18个月，显示30个月DAPT较12个月DAPT显著降低支架血栓形成（0.4% vs. 1.4%；P＜0.001）和主要心脑血管不良事件（MACCE）（4.3% vs. 5.9%；P＜0.001），但是这种缺血获益会被增加的出血风险（2.5% vs. 1.6%；P＜0.001）部分抵消。

 

    PEGASUS-TIMI 54研究纳入21 162例既往1~3年MI病史且存在≥1项高危缺血因素的CAD患者，发现替格瑞洛（90mg bid或60mg bid）联合阿司匹林双抗治疗较阿司匹林单药（中位随访33个月）降低了3年内MACE，且致命性出血和非致命性颅内出血发生率没有显著差异，提示对于缺血风险高且出血风险低的患者，应考虑延长DAPT。因此，为明确可能从更长的DAPT时长获益而不带来重大出血的患者，临床医生应根据患者临床和PCI手术操作等指标来谨慎评估患者缺血和出血事件的风险，从而选择合适的双抗时长。

 

    TWILIGHT研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照的临床试验，研究于2015年启动，预计纳入9006例18岁以上、行药物洗脱支架（DES）PCI治疗，且至少合并一项临床高危因素和一项介入高危因素的患者，患者PCI术后至少接受了3个月的替格瑞洛联合阿司匹林治疗，排除3个月内发生不良事件的人群后进行随机分组。目的是评估PCI术后短疗程DAPT后替格瑞洛单抗（SAPT）的安全性和临床获益。研究显示相比于替格瑞洛联合阿司匹林12个月，替格瑞洛单药治疗12个月临床相关出血事件的相对风险显著降低44%，且不提高全因死亡、非致命性心梗或非致命性卒中的风险。

 

    TWILIGHT研究所入选患者均为高危PCI，即具备1项临床高危因素（例如糖尿病）和1项造影高危因素（多支病变）。糖尿病合并冠心病患者的冠状动脉病变更为广泛、复杂，而且进展更加迅速。合并糖尿病会使冠心病患者同时缺血和出血事件增加。糖尿病患者由于胰岛素抵抗和高血糖状态，导致内皮功能障碍，凝血活化和血小板高反应性，促进血栓形成。对于同时合并高缺血和高出血风险的高危糖尿病患者PCI后抗板治疗，如何在降低出血风险的同时保留预防缺血的获益目前仍需更多证据。鉴于糖尿病患者往往存在多支病变等其他高危造影因素，因此，对于糖尿病伴有高风险血管造影特征的患者是否从长期DAPT中获益目前证据仍然不足。

 

    因此，基于以上背景，团队利用阜外医院单中心数据，探讨在真实世界中高危糖尿病患者PCI术后，延长DAPT＞1年对于临床终点的有效性和安全性。窦克非、徐波教授团队的王浩宇博士在今年的TCTAP 2021大会上汇报了该研究结果。

 

 

王浩宇博士在TCTAP 2021大会上汇报该研究结果

 

    该研究纳入了国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院接受PCI手术DES治疗的10 167例前瞻性连续入组的患者。基于TWILIGHT研究纳入标准（图1），确定了8358例高危PCI患者，其中3808例是高危糖尿病PCI患者，这些糖尿病患者具备至少1个高危造影因素（多支冠状动脉疾病、支架总长度>30 mm、血栓性靶病变、双支架技术处理分叉病变，阻塞性左主干或左前降支近端病变，或钙化旋磨病变等）。排除1年内失访和1年发生主要缺血和出血不良事件的人群（n=383），最终3425例高危糖尿病PCI患者纳入本次研究的最终分析。

 

 

图1

 

    在本分析中，根据当前指南，糖尿病患者定义为接受口服降糖药或胰岛素治疗或基线时血红蛋白A1c（HbA1c）≥6.5％的患者。研究的主要缺血事件终点为主要心脑血管不良事件（MACCE），即全因死亡（all-cause death）、心肌梗死(myocardial infarction)或卒中(stroke)的复合终点。主要出血终点为BARC 2，3，or5定义的主要出血。次要终点包括全因死亡、心源性死亡、心梗、明确或可能的支架内血栓、卒中、缺血性卒中和临床净获益（net clinical benefit）。

 

    结果显示，在第一年内无缺血或出血事件发生的3425例高危糖尿病患PCI者中，有2405（70.2％）例患者的DAPT≥1年，平均持续时间为671天，而1020例患者在1年内停止DAPT，平均病程为350天。在高危糖尿病患者队列中，年龄在65岁以上的患者占31.9％，男性占73.3％，ACS占58.9％，多支血管病变有86.3％，63.8%患者支架总长度>30 mm，42.5%糖尿病患者为左主干或近端LAD病变。人群基线、造影、手术的信息如下表所示（表1和表2）。

 

表1

 

表2

 

 

    在2.4年的中位随访期间（四分位间距为2.2~2.6年），共记录了88例MACCE，包括34例全因死亡，20例心梗和44例卒中。与DAPT≤12个月患者相比，DAPT＞12个月患者具备更低的MACCE事件（1.8% vs. 4.3%；adjusted HR=0.371；95% CI：0.244~0.566；P<0.001），更低的心源性死亡（0.1% vs. 1.8%，P<0.001）和支架内血栓事件（0.2% vs. 0.7%，P=0.002）。然而，DAPT＞12个月并不增加BARC 2，3，or 5的大出血风险（1.1% vs. 1.1%；adjusted HR=1.038，95% CI：0.501~2.151，P=0.921），因此带来临床净获益（2.8% vs. 5.4%；adjusted HR=0.467，95% CI：0.325~0.670，P<0.001）（图2）。

 

 

图2

 

    DAPT＞12个月相比DAPT≤12个月，在主要疗效和安全性终点以及临床净获益方面的风险差异与高危临床和血管造影的数量无关[1–3（n=980），4–5（n=1827）或6–9（n=618）高风险因素]，没有交互作用。此外，进一步的敏感性分析，我们使用Fine-Gray风险模型，调整非心血管死亡的竞争风险和基线风险因素后，发现延长DAPT带来降低MACCE事件的获益保持不变。

 

    本研究首次基于真实世界前瞻性数据来探讨，在高危“TWILIGHT-like”糖尿病PCI患者中延长DAPT时长的价值。本研究发现在真实世界中，70%以上高危糖尿病PCI人群接受DAPT时长＞1年。延长DAPT大于1年相比DAPT≤1年降低MACCE，并不增加BARC 2， 3，or 5型出血风险；在多因素Cox回归，IPTW调整和亚组分析中，DAPT> 1年在高危糖尿病人群中缺血性事件上的获益保持一致。因此，针对高危糖尿病接受PCI患者（高缺血风险低出血风险患者）进行抗血小板治疗时，可考虑采用长期DAPT治疗方案，以在不增加大出血事件的前提下，更大程度上提供冠状动脉粥样硬化血栓形成事件预防的效果。

 

    近期公布的TWILIGHT糖尿病亚组显示，高危糖尿病PCI患者3个月DAPT后接受替格瑞洛单药治疗与常规DAPT相比可显著降低临床相关出血事件的发生风险，同时不增加心梗、卒中或死亡风险。由于TWILIGHT研究P2Y12抑制剂均为替格瑞洛，本研究P2Y12抑制剂均为氯吡格雷，因此针对高危糖尿病PCI患者短期双抗后氯吡格雷单药治疗是否可行，阿司匹林联合氯吡格雷的短期双抗后氯吡格雷单药是否可行，短期双抗的最优时长，P2Y12单药时长等问题均需要日后更多的研究给予答案。

 

    专家简介

 

 

    窦克非，国家心血管病中心，中国医学科学院阜外医院内科管委会副主任，冠心病中心副主任，内分泌与心血管代谢中心主任，医务处副处长，冠心病五病区主任，心血管疾病国家重点实验室PI。主任医师，北京协和医学院博士研究生导师。中华医学会心血管病分会介入心脏病学组委员兼秘书长、中国医师协会心血管内科分会青年医师工作委员会副主任委员、美国心脏病学院专家委员（FACC）、美国心血管造影和介入学会专家委员（FSCAI）。从事冠心病的临床诊断、介入治疗及基础相关工作与研究20余年，积累了丰富的临床经验及科研经历。完成冠状动脉介入诊断及治疗手术超过20000例。多次作为第一术者在美国经导管心血管治疗年会（TCT）、欧洲心血管介入大会（EuroPCR）、中国介入心脏病学大会（CIT）等国际顶级会议，进行高难度手术示教演示直播。完成亚洲首例机器人辅助冠脉介入PCI手术，完成全球首例OFR和UFR指导的PCI手术直播，是中国获全球“Hybrid CTO带教专家”认证的介入术者。

 

    以第一作者/通讯作者共发表SCI论著60余篇，总影响因子超过250分，其中包括JACC、JACC Cardiovascular Intervention、Circulation Cardiovascular Intervention、Journal of Nuclear Medicine， EuroIntervention等心血管领域顶尖期刊。参与国际CTO-PCI指南（发表Circulation）及国内多部指南及共识撰写。获2018年北京医师协会（第六届）北京优秀医师、2017年首都十大杰出青年医生。

 

 

 

    徐波，现任中国医学科学院阜外医院介入导管室主任，心血管介入诊疗影像分析核心实验室负责人，国家心血管疾病临床医学研究中心主要研究者候选人。学术兼职包括：国家心血管病专家委员会委员、中国介入心脏病学大会（CIT）秘书长、中国心脏大会（CHC）执行秘书长、全球心脏介入影像培训中心联席主任。国家药品监督管理局（NMPA）器械审评专家、美国经导管心血管治疗学大会（TCT）副主席、欧洲心血管介入治疗大会（EuroPCR）日程委员会委员、中国心血管医生创新俱乐部（CCI）创始会员、欧洲心脏病学会会员（FESC）、北京楷祺心血管公益基金会理事。以第一作者/通讯作者发表在JACC、JACC Cardiovascular Intervention、Circulation Cardiovascular Intervention、EuroIntervention等心血管领域顶尖期刊文章数十篇。担任《EuroIntervention》编委、《AsiaIntervention》副主编，国际心血管影像杂志（The International Journal of Cardiovascular Imaging）》编委、《中国循环杂志》编委、《导管术和心血管介入治疗（Catheterization and Cardiovascular Interventions）》编委、《介入心脏病学杂志（The Journal of Interventional Cardiology）》通讯编委。

 

 

    第一作者：王浩宇

 

    北京协和医学院（清华大学医学部），国家心血管病中心，中国医学科学院阜外医院，博士研究生。获教育部国家奖学金，北京协和医学院年度优秀研究生。